Ad5-hGCC（人鸟苷酸环化酶 C）-PADRE 在 I/II 期结肠癌中的 I 期研究

结直肠癌是全球癌症的第三大病因和癌症死亡率的第二大原因，因此对改善结直肠癌治疗模式的需求尚未得到满足。 处于危险中的人群强调了这种需求，其中包括美国 50 岁以上的约 1 亿人，他们有 1:8 的风险与 50% 的疾病特异性死亡率相关。 死亡率反映了转移性疾病：约 50% 的患者最初表现为区域或远处转移，而约 20% 的患者表现为隐匿性转移。 除了一般人群风险外，患有结直肠癌的 pN0（淋巴结阴性）非洲裔美国人的结果存在阶段特异性差异，他们表现出约 40% 的种族死亡率。 由于缺乏针对转移性疾病的有效化学、放射和免疫治疗方法，死亡率的降低受到阻碍。 在这种情况下，免疫疗法一直令人失望，部分原因是缺乏肿瘤特异性、免疫原性和与瘤形成普遍相关的抗原。 此外，非裔美国人和高加索人之间的生存差距具体反映了无法识别那些患有隐匿性转移的人，这些人患复发性疾病的风险增加。

本研究采用 GCC 作为分子标记和免疫靶标，推进了结直肠癌细胞检测和根除的新兴范例。 GCC 是一种蛋白质，其表达通常仅限于肠上皮细胞，但在转移性结直肠肿瘤中普遍表达。 我们通过逆转录酶 (RT)-PCR (qRT-PCR) 量化 GCC mRNA（信使 RNA），在临床上验证了淋巴结隐匿性转移的检测。 这项研究表明，隐匿性转移是 pN0 患者生存的最有力的独立预测因素。 此外，与白人患者相比，非裔美国人的隐匿性疾病负担不成比例。 这个新的分子分期平台提供了一个独特的机会来识别疾病复发中种族差异背后的隐匿性转移，这可以通过肿瘤靶向免疫疗法来预防。

在缺乏理想的肿瘤抗原的情况下，免疫疗法已针对组织特异性蛋白质。 使用自身抗原的障碍包括限制抗肿瘤免疫力的耐受性和自身免疫性。 本研究提出了一种新兴范式，利用粘膜限制性抗原的免疫区室化来产生没有自身免疫的全身抗肿瘤免疫。 隔室之间免疫串扰的不对称性，其中系统性 T 细胞和 B 细胞反应很少延伸到粘膜，这表明通常在粘膜中表达但由肿瘤系统表达的蛋白质可以作为转移的疫苗靶点。 这些癌症粘膜抗原的优势包括独特的全身免疫反应性特征，在不存在限制自身免疫的区室之间的免疫串扰的情况下支持高效持久的抗肿瘤免疫。 在这里，该范例将使用肿瘤标志物 GCC 进行改进，GCC 在临床前模型中诱导抵抗转移性结直肠癌的免疫反应，而无需自身免疫。 本研究将确定腺病毒 GCC 疫苗在非裔美国人和白种人 pN0 结肠癌患者中的安全性和免疫学疗效，这些患者具有反映 GCC qRT-PCR 鉴定的隐匿性淋巴结转移的过度复发风险。 这项研究将是将 GCC 转化为用于非裔美国人和高加索人结直肠癌患者转移二级预防的疫苗的第一步。