Fase I-studie av Ad5-hGCC (Human Guanylyl Cyclase C)-PADRE i stadium I/II tykktarmskreft

Det er et udekket behov for forbedrede terapeutiske paradigmer innen tykktarmskreft, den tredje ledende årsaken til kreft og 2. ledende årsak til kreftdødelighet over hele verden. Dette behovet understrekes av befolkningen i fare, inkludert de ~100 millioner menneskene i USA over 50 år som har en 1:8-risiko forbundet med en sykdomsspesifikk dødelighet på 50 %. Dødelighet reflekterer metastatisk sykdom: ~50 % av pasientene har i utgangspunktet regionale eller fjerne metastaser, mens ~20 % har okkulte metastaser. Utover den generelle populasjonsrisikoen, er det en etablert stadiumspesifikk forskjell i utfall hos pN0 (node-negative) afroamerikanere med tykktarmskreft, som viser ~40 % overdødelighet som kan tilskrives rase. Reduksjoner i dødelighet har blitt hemmet av fraværet av effektive kjemo-, radio- og immunterapeutiske tilnærminger til metastatisk sykdom. I den sammenheng har immunterapi vært skuffende, delvis, noe som gjenspeiler fraværet av antigener som er tumorspesifikke, immunogene og universelt assosiert med neoplasi. Videre gjenspeiler gapet i overlevelse mellom afroamerikanere og kaukasiere spesifikt manglende evne til å identifisere de med okkulte metastaser som har økt risiko for å utvikle tilbakevendende sykdom.

Denne studien fremmer et voksende paradigme innen deteksjon og utryddelse av kolorektal kreftceller, ved å bruke GCC som en molekylær markør og immunologisk mål. GCC er et protein hvis uttrykk normalt er begrenset til intestinale epitelceller, men universelt uttrykt av metastatiske kolorektale svulster. Vi har klinisk validert påvisningen av okkulte metastaser i lymfeknuter ved å kvantifisere GCC mRNA (messenger RNA) ved revers transkriptase (RT) -PCR (qRT-PCR). Denne studien viste at okkulte metastaser var de kraftigste uavhengige prediktorene for overlevelse hos pN0-pasienter. Videre er det en uforholdsmessig stor belastning av okkult sykdom hos afroamerikanske pasienter, sammenlignet med kaukasiske pasienter. Denne nye molekylære iscenesettelsesplattformen gir en unik mulighet til å identifisere okkulte metastaser som ligger til grunn for raseforskjeller i tilbakefall av sykdom, som kan forhindres ved tumormålrettet immunterapi.

I fravær av ideelle tumorantigener har immunterapi blitt rettet mot vevsspesifikke proteiner. Barrierer for å bruke selvantigener inkluderer toleranse, som begrenser antitumorimmunitet, og autoimmunitet. Denne studien fremmer et fremvoksende paradigme som utnytter immunologisk kompartmentalisering av slimhinnebegrensede antigener for å generere systemisk antitumorimmunitet uten autoimmunitet. Asymmetri i immunologisk krysstale mellom kompartmenter, der systemiske T- og B-celleresponser sjelden strekker seg til slimhinner, antyder at proteiner som normalt uttrykkes i slimhinner, men som uttrykkes systemisk av svulster, kan tjene som vaksinemål for metastaser. Fordelene med disse kreftslimhinneantigener inkluderer unike systemiske immunreaktivitetsprofiler som støtter svært effektiv varig antitumorimmunitet i sammenheng med fraværende immunologisk krysstale mellom rom som begrenser autoimmunitet. Her vil dette paradigmet bli avansert ved å bruke tumormarkøren GCC, som induserer immunresponser som motsetter seg metastatisk kolorektal kreft i prekliniske modeller, uten autoimmunitet. Denne studien vil definere sikkerheten og den immunologiske effekten av adenoviral GCC-vaksine hos afroamerikanske og kaukasiske pN0-tykktarmskreftpasienter med for høy risiko for residiv som gjenspeiler okkulte lymfeknutemetastaser identifisert av GCC qRT-PCR. Denne studien vil være det første trinnet i å oversette GCC til en vaksine for sekundær forebygging av metastaser hos afroamerikanske og kaukasiske kolorektal kreftpasienter.