Étude de phase I sur Ad5-hGCC (Guanylyl Cyclase C humaine)-PADRE dans le cancer du côlon de stade I/II

Il existe un besoin non satisfait de paradigmes thérapeutiques améliorés dans le cancer colorectal, la 3e cause de cancer et la 2e cause de mortalité par cancer dans le monde. Ce besoin est souligné par les populations en danger, y compris les ~ 100 millions de personnes aux États-Unis de plus de 50 ans qui ont un risque de 1: 8 associé à une mortalité spécifique à la maladie de 50 %. La mortalité reflète la maladie métastatique : ~ 50 % des patients présentent initialement des métastases régionales ou à distance, tandis que ~ 20 % présentent des métastases occultes. Au-delà du risque de la population générale, il existe une différence établie spécifique au stade dans les résultats chez les Afro-Américains pN0 (nœud négatif) atteints d'un cancer colorectal, qui présentent une surmortalité d'environ 40 % attribuable à la race. Les réductions de la mortalité ont été entravées par l'absence d'approches chimio-, radio- et immuno-thérapeutiques efficaces contre la maladie métastatique. Dans ce contexte, l'immunothérapie a été décevante, en partie en raison de l'absence d'antigènes spécifiques à la tumeur, immunogènes et universellement associés à la néoplasie. De plus, l'écart de survie entre les Afro-Américains et les Caucasiens reflète spécifiquement l'incapacité d'identifier les personnes atteintes de métastases occultes qui présentent un risque accru de développer une maladie récurrente.

Cette étude fait progresser un paradigme émergent dans la détection et l'éradication des cellules cancéreuses colorectales, en utilisant le GCC comme marqueur moléculaire et cible immunologique. Le GCC est une protéine dont l'expression est normalement limitée aux cellules épithéliales intestinales, mais universellement exprimée par les tumeurs colorectales métastatiques. Nous avons validé cliniquement la détection des métastases occultes dans les ganglions lymphatiques en quantifiant l'ARNm du GCC (ARN messager) par transcriptase inverse (RT)-PCR (qRT-PCR). Cette étude a révélé que les métastases occultes étaient les prédicteurs indépendants les plus puissants de la survie chez les patients pN0. De plus, il existe un fardeau disproportionné de maladies occultes chez les patients afro-américains, par rapport aux patients caucasiens. Cette nouvelle plate-forme de stadification moléculaire offre une opportunité unique d'identifier les métastases occultes sous-jacentes aux disparités raciales dans la récurrence de la maladie, qui pourraient être prévenues par l'immunothérapie ciblée sur la tumeur.

En l'absence d'antigènes tumoraux idéaux, l'immunothérapie a été dirigée vers des protéines spécifiques aux tissus. Les obstacles à l'utilisation d'auto-antigènes comprennent la tolérance, qui limite l'immunité anti-tumorale, et l'auto-immunité. La présente étude fait progresser un paradigme émergent exploitant la compartimentation immunologique des antigènes à restriction mucosale pour générer une immunité antitumorale systémique sans auto-immunité. L'asymétrie de la diaphonie immunologique entre les compartiments, dans laquelle les réponses systémiques des cellules T et B s'étendent rarement aux muqueuses, suggère que les protéines normalement exprimées dans les muqueuses, mais qui sont exprimées de manière systémique par les tumeurs, peuvent servir de cibles vaccinales pour les métastases. Les avantages de ces antigènes de la muqueuse cancéreuse comprennent des profils d'immunoréactivité systémique uniques soutenant une immunité antitumorale durable hautement efficace dans le contexte d'une diaphonie immunologique absente entre les compartiments limitant l'auto-immunité. Ici, ce paradigme sera avancé en utilisant le marqueur tumoral GCC, qui induit des réponses immunitaires qui s'opposent au cancer colorectal métastatique dans des modèles précliniques, sans auto-immunité. Cette étude définira l'innocuité et l'efficacité immunologique du vaccin adénoviral GCC chez les patients afro-américains et caucasiens atteints d'un cancer du côlon pN0 présentant un risque de récidive excessif reflétant des métastases ganglionnaires occultes identifiées par GCC qRT-PCR. Cette étude sera la première étape de la traduction du GCC en un vaccin pour la prévention secondaire des métastases chez les patients afro-américains et caucasiens atteints d'un cancer colorectal.