Estudio de fase I de Ad5-hGCC (guanilil ciclasa C humana)-PADRE en cáncer de colon en estadio I/II

Existe una necesidad insatisfecha de paradigmas terapéuticos mejorados en el cáncer colorrectal, la tercera causa principal de cáncer y la segunda causa principal de mortalidad por cáncer en todo el mundo. Esta necesidad se ve subrayada por las poblaciones en peligro, incluidos los ~100 millones de personas mayores de 50 años en los EE. UU. que tienen un riesgo de 1:8 asociado con una mortalidad específica por enfermedad del 50 %. La mortalidad refleja la enfermedad metastásica: ~50% de los pacientes presentan inicialmente metástasis regionales oa distancia, mientras que ~20% presentan metástasis ocultas. Más allá del riesgo de la población general, existe una diferencia establecida específica de la etapa en los resultados en los afroamericanos pN0 (ganglio negativo) con cáncer colorrectal, que exhiben un exceso de mortalidad de ~40% atribuible a la raza. Las reducciones en la mortalidad se han visto obstaculizadas por la ausencia de enfoques quimioterapéuticos, radioterápicos e inmunoterapéuticos eficaces para la enfermedad metastásica. En ese contexto, la inmunoterapia ha sido decepcionante, en parte, lo que refleja la ausencia de antígenos que son específicos del tumor, inmunogénicos y universalmente asociados con la neoplasia. Además, la brecha en la supervivencia entre los afroamericanos y los caucásicos refleja específicamente la incapacidad de identificar a aquellos con metástasis ocultas que tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad recurrente.

Este estudio avanza un paradigma emergente en la detección y erradicación de células de cáncer colorrectal, empleando GCC como marcador molecular y objetivo inmunológico. GCC es una proteína cuya expresión normalmente está restringida a las células epiteliales intestinales, pero universalmente expresada por tumores colorrectales metastásicos. Hemos validado clínicamente la detección de metástasis ocultas en los ganglios linfáticos mediante la cuantificación del ARNm de GCC (ARN mensajero) mediante transcriptasa inversa (RT)-PCR (qRT-PCR). Este estudio reveló que las metástasis ocultas eran los predictores independientes más poderosos de supervivencia en pacientes pN0. Además, existe una carga desproporcionada de enfermedades ocultas en los pacientes afroamericanos, en comparación con los pacientes caucásicos. Esta nueva plataforma de estadificación molecular brinda una oportunidad única para identificar metástasis ocultas que subyacen a las disparidades raciales en la recurrencia de la enfermedad, que podrían prevenirse mediante inmunoterapia dirigida al tumor.

En ausencia de antígenos tumorales ideales, la inmunoterapia se ha dirigido a proteínas específicas de tejido. Las barreras para el empleo de autoantígenos incluyen la tolerancia, que limita la inmunidad antitumoral y la autoinmunidad. El presente estudio promueve un paradigma emergente que explota la compartimentación inmunológica de antígenos restringidos a la mucosa para generar inmunidad antitumoral sistémica sin autoinmunidad. La asimetría en la comunicación cruzada inmunológica entre compartimentos, en la que las respuestas sistémicas de células T y B rara vez se extienden a las mucosas, sugiere que las proteínas que normalmente se expresan en las mucosas, pero que se expresan sistémicamente por los tumores, pueden servir como objetivos de vacunas para las metástasis. Las ventajas de estos antígenos de la mucosa del cáncer incluyen perfiles únicos de inmunorreactividad sistémica que respaldan una inmunidad antitumoral duradera altamente efectiva en el contexto de ausencia de intercomunicación inmunológica entre compartimentos que restringen la autoinmunidad. Aquí, este paradigma avanzará empleando el marcador tumoral GCC, que induce respuestas inmunitarias que se oponen al cáncer colorrectal metastásico en modelos preclínicos, sin autoinmunidad. Este estudio definirá la seguridad y la eficacia inmunológica de la vacuna adenoviral GCC en pacientes afroamericanos y caucásicos con cáncer de colon pN0 con riesgo excesivo de recurrencia que refleja metástasis ocultas en los ganglios linfáticos identificadas por GCC qRT-PCR. Este estudio será el primer paso para convertir GCC en una vacuna para la prevención secundaria de metástasis en pacientes afroamericanos y caucásicos con cáncer colorrectal.