Studio di fase I su Ad5-hGCC (Guanililciclasi C umana)-PADRE nel carcinoma del colon in stadio I/II

C'è un bisogno insoddisfatto di migliori paradigmi terapeutici nel cancro del colon-retto, la terza causa principale di cancro e la seconda causa principale di mortalità per cancro in tutto il mondo. Questa esigenza è sottolineata dalle popolazioni in pericolo, compresi i ~ 100 milioni di persone negli Stati Uniti di età superiore ai 50 anni che hanno un rischio 1:8 associato a una mortalità specifica per malattia del 50%. La mortalità riflette la malattia metastatica: circa il 50% dei pazienti presenta inizialmente metastasi regionali o distanti, mentre circa il 20% presenta metastasi occulte. Oltre al rischio della popolazione generale, esiste una differenza stabilita specifica per stadio negli esiti negli afroamericani pN0 (nodo negativo) con cancro del colon-retto, che presentano una mortalità in eccesso di circa il 40% attribuibile alla razza. La riduzione della mortalità è stata ostacolata dall'assenza di efficaci approcci chemioterapici, radio e immunoterapeutici alla malattia metastatica. In tale contesto, l'immunoterapia è stata deludente, in parte, riflettendo l'assenza di antigeni tumore-specifici, immunogenici e universalmente associati alla neoplasia. Inoltre, il divario nella sopravvivenza tra afroamericani e caucasici riflette specificamente l'incapacità di identificare quelli con metastasi occulte che sono a maggior rischio di sviluppare malattie ricorrenti.

Questo studio fa avanzare un paradigma emergente nel rilevamento e nell'eradicazione delle cellule del cancro del colon-retto, impiegando il GCC come marcatore molecolare e bersaglio immunologico. GCC è una proteina la cui espressione è normalmente limitata alle cellule epiteliali intestinali, ma universalmente espressa dai tumori colorettali metastatici. Abbiamo convalidato clinicamente il rilevamento di metastasi occulte nei linfonodi quantificando l'mRNA di GCC (RNA messaggero) mediante trascrittasi inversa (RT)-PCR (qRT-PCR). Questo studio ha rivelato che le metastasi occulte erano i più potenti predittori indipendenti di sopravvivenza nei pazienti pN0. Inoltre, c'è un carico sproporzionato di malattie occulte nei pazienti afroamericani, rispetto ai caucasici. Questa nuova piattaforma di stadiazione molecolare offre un'opportunità unica per identificare le metastasi occulte alla base delle disparità razziali nella recidiva della malattia, che potrebbero essere prevenute dall'immunoterapia mirata al tumore.

In assenza di antigeni tumorali ideali, l'immunoterapia è stata diretta a proteine ​​tessuto-specifiche. Le barriere all'impiego di autoantigeni includono la tolleranza, che limita l'immunità antitumorale e l'autoimmunità. Il presente studio avanza un paradigma emergente che sfrutta la compartimentazione immunologica degli antigeni con limitazioni mucose per generare immunità antitumorale sistemica senza autoimmunità. L'asimmetria nel cross-talk immunologico tra i compartimenti, in cui le risposte sistemiche delle cellule T e B raramente si estendono alle mucose, suggerisce che le proteine ​​normalmente espresse nelle mucose, ma che sono espresse sistemicamente dai tumori, possono servire come bersagli del vaccino per le metastasi. I vantaggi di questi antigeni della mucosa del cancro includono profili di immunoreattività sistemica unici che supportano un'immunità antitumorale duratura altamente efficace nel contesto dell'assenza di cross-talk immunologico tra i compartimenti che limitano l'autoimmunità. Qui, questo paradigma sarà avanzato impiegando il marcatore tumorale GCC, che induce risposte immunitarie che si oppongono al cancro colorettale metastatico in modelli preclinici, senza autoimmunità. Questo studio definirà la sicurezza e l'efficacia immunologica del vaccino adenovirale GCC nei pazienti con carcinoma del colon pN0 afroamericani e caucasici con un rischio di recidiva in eccesso che riflette metastasi linfonodali occulte identificate da GCC qRT-PCR. Questo studio sarà il primo passo per tradurre il GCC in un vaccino per la prevenzione secondaria delle metastasi nei pazienti con cancro del colon-retto afroamericani e caucasici.