Фаза I исследования Ad5-hGCC (человеческая гуанилатциклаза C)-PADRE при раке толстой кишки I/II стадии

Существует неудовлетворенная потребность в улучшенных терапевтических парадигмах при колоректальном раке, который является 3-й ведущей причиной рака и 2-й ведущей причиной смертности от рака во всем мире. Эта необходимость подчеркивается населением, находящимся под угрозой, включая ~ 100 миллионов человек в США старше 50 лет, у которых риск 1: 8 связан с смертностью от конкретного заболевания 50%. Смертность отражает метастатическое заболевание: ~ 50% пациентов изначально имеют регионарные или отдаленные метастазы, а ~ 20% - скрытые метастазы. Помимо общего популяционного риска, существует установленная стадийная разница в исходах у pN0 (отрицательный узел) афроамериканцев с колоректальным раком, у которых наблюдается повышенная смертность на ~ 40%, связанная с расой. Снижению смертности препятствует отсутствие эффективных химио-, радио- и иммунотерапевтических подходов к метастатическому заболеванию. В этом контексте иммунотерапия разочаровала, отчасти отражая отсутствие антигенов, которые являются опухолеспецифичными, иммуногенными и повсеместно ассоциированными с неоплазией. Более того, разрыв в выживаемости между афроамериканцами и европеоидами конкретно отражает невозможность выявления лиц со скрытыми метастазами, которые подвергаются повышенному риску развития рецидива заболевания.

Это исследование продвигает новую парадигму обнаружения и ликвидации клеток колоректального рака, используя GCC в качестве молекулярного маркера и иммунологической мишени. GCC представляет собой белок, экспрессия которого в норме ограничена эпителиальными клетками кишечника, но повсеместно экспрессируется метастатическими колоректальными опухолями. Мы клинически подтвердили обнаружение скрытых метастазов в лимфатических узлах путем количественного определения мРНК GCC (информационной РНК) с помощью ПЦР с обратной транскриптазой (RT) (qRT-PCR). Это исследование показало, что скрытые метастазы являются наиболее мощными независимыми предикторами выживаемости у пациентов с pN0. Кроме того, у афроамериканцев бремя скрытых заболеваний непропорционально больше, чем у пациентов европеоидной расы. Эта новая платформа молекулярного стадирования предоставляет уникальную возможность идентифицировать скрытые метастазы, лежащие в основе расовых различий в рецидивах заболевания, которые можно предотвратить с помощью направленной на опухоль иммунотерапии.

В отсутствие идеальных опухолевых антигенов иммунотерапия была направлена ​​на тканеспецифические белки. Барьеры для использования аутоантигенов включают толерантность, ограничивающую противоопухолевый иммунитет, и аутоиммунитет. Настоящее исследование развивает развивающуюся парадигму, использующую иммунологическую компартментализацию антигенов, ограниченных слизистой оболочкой, для создания системного противоопухолевого иммунитета без аутоиммунитета. Асимметрия иммунологических взаимодействий между компартментами, при которой системные Т- и В-клеточные ответы редко распространяются на слизистые оболочки, позволяет предположить, что белки, обычно экспрессируемые в слизистых оболочках, но системно экспрессируемые опухолями, могут служить вакцинными мишенями для метастазов. Преимущества этих антигенов слизистой оболочки рака включают уникальные профили системной иммунореактивности, поддерживающие высокоэффективный стойкий противоопухолевый иммунитет в условиях отсутствия иммунологических перекрестных помех между компартментами, ограничивающих аутоиммунитет. Здесь эта парадигма будет усовершенствована с использованием онкомаркера GCC, который индуцирует иммунные ответы, противодействующие метастатическому колоректальному раку в доклинических моделях, без аутоиммунитета. Это исследование определит безопасность и иммунологическую эффективность аденовирусной вакцины GCC у афроамериканцев и европеоидов, больных раком толстой кишки pN0 с повышенным риском рецидива, отражающим скрытые метастазы в лимфатических узлах, выявленные с помощью GCC qRT-PCR. Это исследование станет первым шагом в преобразовании GCC в вакцину для вторичной профилактики метастазов у ​​афроамериканских и кавказских пациентов с колоректальным раком.