個別のセフェピム投与試験 (INCED)

血液および組織中の適切な抗生物質濃度を保証するのに十分な、タイムリーかつ適切な抗生物質療法は、感染症の重症患者に対する最も重要な介入の1つです.1,2 セフェピムは、敗血症や肺炎などの重度の感染症の経験的かつ指示された治療法として使用される、グラム陰性菌に対して広範囲の活性を持つ第 4 世代のセファロスポリンです。 それにもかかわらず、これらの薬物の薬物動態 (PK) は、敗血症中に発生する複雑な病態生理学的変化の影響を受ける可能性があるため、重症患者に十分な量の抗生物質を投与することは実際の課題です.2 最近のレビューでは、重症患者におけるβ-ラクタム系抗生物質の薬物動態の変動性が非常に大きいことが報告されています.3,4 したがって、抗生物質への患者の暴露をより適切に制御する試みで、用量の個別化のための戦略が検討され、それによって感染症の重症患者の予後が改善される可能性があります。 一方で、いくつかの小規模な研究では、少なくとも重症度の低い患者では、薬物への曝露が多いほど重症患者の転帰が改善されることがすでに示されています.5,6 この結論は、大規模な多施設前向き研究である DALI 研究によって支持されました.7 一方、不十分な抗生物質曝露は、抗生物質耐性の発生につながる可能性があることが示されました.8 この関連性は当初、不適切に低いキノロン曝露で示されましたが、最近ではベータラクタムを含む他のクラスの抗生物質で示されました.9,10 最適な抗菌活性と耐性の出現を抑えるために血漿レベルが十分に高いことを保証することに加えて、個別化された投与は、有毒な血漿レベルに起因する潜在的な副作用を防ぐための展望を提供するかもしれません. セフェピムは、特に集中治療室 (ICU) 患者 11,12 腎機能障害患者 13-16 および脳障害を伴う.17 集団薬物動態モデルは、薬物の血漿濃度時間プロファイルに対する特定の個々の要因の影響の定量的なビューを提供します。 したがって、母集団 PK モデルは、モデルに含まれる特定の患者の共変量に応じて、患者の個々の治療計画を確立するのに役立ちます。 セフェピムは親水性化合物であるため、薬物の排出は主に腎クリアランスによって決定され、非腎クリアランスによってある程度決定されます。 したがって、腎マーカーは、集団PKモデルにおけるセフェピムの変動性を予測するための主な決定要因として調査されています.18-24 ただし、血漿データと尿データの両方を使用して開発された公開された PK モデルはありませんが、両方のマトリックスにアクセスできることは、臨床的に関連する共変量を特定するのに有利な場合があります。 さらに、クレアチニンベースのマーカーのみが共変量として使用され、これまで、新しいマーカーが腎機能を評価するかどうかは不明でした (例: シスタチン C、ウロモジュリン、Kidney Injury Moleclure-1 (KIM-1)) は、セフェピムクリアランスをより正確に予測します。

この研究では、血漿および尿中セフェピム濃度の両方に基づいて、腎および非腎クリアランスを別々に評価する重症患者におけるセフェピムの集団 PK モデルを開発するために臨床試験が実施されました。 次に、このモデルは、腎セフェピムクリアランスの予測因子として 6 つの異なる腎マーカーの妥当性を比較するためのツールとして機能しました。 最も適切な予測因子を PK モデルに統合した後、最終的なモデルを使用して、セフェピムの現在の推奨用量を評価しました。