Indywidualne badanie dawkowania cefepimu (INCED)

Terminowa i właściwa antybiotykoterapia, wystarczająca do zapewnienia odpowiedniego stężenia antybiotyku we krwi i tkankach, jest jedną z najważniejszych interwencji u krytycznie chorych pacjentów z infekcjami.1,2 Cefepim to cefalosporyna czwartej generacji o szerokim spektrum działania przeciwko bakteriom Gram-ujemnym, która jest stosowana jako empiryczna i ukierunkowana terapia ciężkich zakażeń, takich jak posocznica i zapalenie płuc. Niemniej jednak podawanie odpowiednich dawek antybiotyków jest prawdziwym wyzwaniem u pacjentów w stanie krytycznym, ponieważ na farmakokinetykę (PK) tych leków mogą wpływać złożone zmiany patofizjologiczne zachodzące podczas sepsy.2 W ostatnich przeglądach opisano ogromną zmienność farmakokinetyczną antybiotyków beta-laktamowych u pacjentów w stanie krytycznym.3,4 W związku z tym badane są strategie indywidualizacji dawki w celu lepszej kontroli narażenia pacjenta na antybiotyk, co może potencjalnie poprawić rokowanie u krytycznie chorych pacjentów z infekcją. Z jednej strony kilka mniejszych badań wykazało już, że lepszych wyników u pacjentów w stanie krytycznym można oczekiwać przy większej ekspozycji na lek, przynajmniej w przypadku pacjentów z lżejszą chorobą.5,6 Wniosek ten został poparty badaniem DALI, dużym wieloośrodkowym badaniem prospektywnym7. Z drugiej strony wykazano, że niewystarczająca ekspozycja na antybiotyki może prowadzić do rozwoju oporności na antybiotyki.8 Związek ten wykazano początkowo w przypadku niewłaściwie niskiej ekspozycji na chinolony, ale ostatnio w przypadku innych klas antybiotyków, w tym beta-laktamów.9,10 Oprócz zapewnienia, że ​​poziomy w osoczu są wystarczająco wysokie dla optymalnej aktywności przeciwdrobnoustrojowej i hamowania pojawiania się oporności, zindywidualizowane dawkowanie może oferować perspektywę zapobiegania potencjalnym skutkom ubocznym wynikającym z toksycznych poziomów w osoczu. Wydaje się to szczególnie istotne w przypadku cefepimu, antybiotyku beta-laktamowego, ponieważ wykazano, że cefepim jest niedocenianą przyczyną neurotoksyczności, zwłaszcza u pacjentów na oddziałach intensywnej terapii (OIOM),11,12 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,13-16 i pacjentów z zaburzeniami mózgu.17 Populacyjne modele farmakokinetyczne dostarczają ilościowego obrazu wpływu poszczególnych czynników na profil czasowy stężenia leku w osoczu. Populacyjne modele PK pomagają w ten sposób ustalić indywidualny schemat leczenia pacjentów, w zależności od konkretnych zmiennych towarzyszących pacjenta, które zostały uwzględnione w modelu. Ponieważ cefepim jest związkiem hydrofilowym, eliminacja leku zależy głównie od klirensu nerkowego iw mniejszym stopniu od klirensu pozanerkowego. Z tego względu zbadano markery nerkowe jako główną determinantę przewidywania zmienności cefepimu w populacyjnych modelach farmakokinetycznych.18-24 Jednak żaden z opublikowanych modeli farmakokinetycznych nie został opracowany z wykorzystaniem zarówno danych dotyczących osocza, jak i moczu, chociaż dostęp do obu macierzy może być zaletą w identyfikacji klinicznie istotnych zmiennych towarzyszących. Ponadto jako współzmienne stosowano wyłącznie markery oparte na kreatyninie i do tej pory nie było jasne, czy nowsze markery do oceny czynności nerek (np. cystatyna C, uromodulina i cząsteczka uszkodzenia nerek-1 (KIM-1)) są dokładniejsze do przewidywania klirensu cefepimu.

W tym badaniu przeprowadzono badanie kliniczne w celu opracowania populacyjnego modelu farmakokinetyki cefepimu u pacjentów w stanie krytycznym, oceniającego oddzielnie klirens nerkowy i pozanerkowy, w oparciu o stężenie cefepimu zarówno w osoczu, jak iw moczu. Model ten posłużył następnie jako narzędzie do porównania adekwatności sześciu różnych markerów nerkowych jako predyktorów klirensu nerkowego cefepimu. Po zintegrowaniu najbardziej odpowiedniego predyktora z modelem PK, ostateczny model wykorzystano do oceny aktualnych zaleceń dotyczących dawki cefepimu.