Studio sul dosaggio individualizzato di Cefepime (INCED)

Una terapia antibiotica tempestiva e appropriata, sufficiente a garantire adeguate concentrazioni di antibiotici nel sangue e nei tessuti, è uno degli interventi più importanti nei pazienti critici con infezioni.1,2 Cefepime è una cefalosporina di quarta generazione con attività ad ampio spettro contro i batteri Gram-negativi che viene utilizzata come terapia empirica e diretta per infezioni gravi come sepsi e polmonite. Tuttavia, la somministrazione di adeguate dosi di antibiotici è una vera sfida nei pazienti critici perché la farmacocinetica (PK) di questi farmaci può essere influenzata dai complessi cambiamenti fisiopatologici che si verificano durante la sepsi.2 Revisioni recenti hanno descritto l'enorme variabilità farmacocinetica degli antibiotici beta-lattamici nei pazienti critici.3,4 Pertanto, le strategie per l'individualizzazione della dose vengono esplorate nel tentativo di controllare meglio l'esposizione di un paziente all'antibiotico, migliorando così potenzialmente la prognosi dei pazienti critici con infezione. Da un lato, diversi studi più piccoli hanno già dimostrato che ci si possono aspettare esiti migliori per i pazienti critici con esposizioni ai farmaci più elevate, almeno per i pazienti meno gravi.5,6 Questa conclusione è stata supportata dallo studio DALI, un ampio studio prospettico multicentrico.7 D'altro canto, è stato dimostrato che un'esposizione insufficiente agli antibiotici può portare allo sviluppo di resistenza agli antibiotici.8 Questo collegamento è stato inizialmente dimostrato con esposizioni di chinoloni inappropriatamente basse, ma più recentemente con altre classi di antibiotici, inclusi i beta-lattamici.9,10 Oltre a garantire che i livelli plasmatici siano sufficientemente elevati per un'attività antimicrobica ottimale e sopprimere l'insorgenza di resistenza, il dosaggio individualizzato potrebbe offrire una prospettiva per prevenire potenziali effetti collaterali derivanti da livelli plasmatici tossici. Ciò sembra particolarmente rilevante per cefepime, un antibiotico beta-lattamico, poiché è stato dimostrato che cefepime è una causa sottovalutata di neurotossicità, specialmente nei pazienti delle unità di terapia intensiva (UTI),11,12 pazienti con funzionalità renale compromessa,13-16 e pazienti con disturbi cerebrali.17 I modelli farmacocinetici di popolazione forniscono una visione quantitativa dell'effetto di particolari fattori individuali sul profilo temporale della concentrazione plasmatica di un farmaco. I modelli PK di popolazione aiutano quindi a stabilire un regime di trattamento individuale nei pazienti, a seconda delle covariate specifiche del paziente che sono state incluse nel modello. Poiché la cefepime è un composto idrofilo, l'eliminazione del farmaco è determinata principalmente dalla clearance renale e, in misura minore, dalla clearance non renale. Pertanto, i marcatori renali sono stati esplorati come il principale determinante per prevedere la variabilità di cefepime nei modelli farmacocinetici di popolazione.18-24 Tuttavia, nessuno dei modelli farmacocinetici pubblicati è stato sviluppato utilizzando dati plasmatici e urinari, sebbene l'accesso a entrambe le matrici possa essere un vantaggio per identificare covariate clinicamente rilevanti. Inoltre, solo i marcatori basati sulla creatinina sono stati usati come covariate e, fino ad ora, non era chiaro se i marcatori più recenti per valutare la funzione renale (ad es. cistatina C, uromodulina e Kidney Injury Moleclure-1 (KIM-1)) sono più accurati per prevedere la clearance di cefepime.

In questo studio, è stato condotto uno studio clinico per sviluppare un modello farmacocinetico di popolazione per cefepime in pazienti critici valutando separatamente la clearance renale e non renale, sulla base delle concentrazioni plasmatiche e urinarie di cefepime. Questo modello è quindi servito come strumento per confrontare l'adeguatezza di sei diversi marcatori renali come predittori della clearance renale di cefepime. Dopo aver integrato il predittore più adeguato nel modello PK, il modello finale è stato utilizzato per valutare le attuali raccomandazioni sulla dose di cefepime.