Étude de dosage individualisée de céfépime (INCED)

Une antibiothérapie opportune et appropriée, suffisante pour garantir des concentrations adéquates d'antibiotiques dans le sang et les tissus, est l'une des interventions les plus importantes chez les patients gravement malades atteints d'infections.1,2 Le céfépime est une céphalosporine de quatrième génération avec une activité à large spectre contre les bactéries Gram-négatives qui est utilisée comme traitement empirique et dirigé pour les infections graves comme la septicémie et la pneumonie. Néanmoins, l'administration de doses adéquates d'antibiotiques est un véritable défi chez les patients gravement malades car la pharmacocinétique (PK) de ces médicaments peut être influencée par les changements physiopathologiques complexes qui se produisent au cours de la septicémie.2 Des revues récentes ont décrit l'énorme variabilité pharmacocinétique des antibiotiques bêta-lactamines chez les patients gravement malades.3,4 Par conséquent, des stratégies d'individualisation de la dose sont explorées dans le but de mieux contrôler l'exposition d'un patient à l'antibiotique, améliorant ainsi potentiellement le pronostic des patients gravement malades infectés. D'une part, plusieurs études de moindre envergure ont déjà montré que de meilleurs résultats pour les patients gravement malades peuvent être attendus avec des expositions médicamenteuses plus élevées, du moins pour les patients moins gravement malades.5,6 Cette conclusion a été étayée par l'étude DALI, une vaste étude prospective multicentrique.7 D'autre part, il a été démontré qu'une exposition insuffisante aux antibiotiques peut entraîner le développement d'une résistance aux antibiotiques.8 Ce lien a été initialement démontré avec des expositions aux quinolones trop faibles, mais plus récemment avec d'autres classes d'antibiotiques, y compris les bêta-lactamines.9,10 En plus de garantir que les taux plasmatiques sont suffisamment élevés pour une activité antimicrobienne optimale et de supprimer l'émergence de la résistance, un dosage individualisé pourrait offrir une perspective pour prévenir les effets secondaires potentiels provenant des taux plasmatiques toxiques. Cela semble particulièrement pertinent pour le céfépime, un antibiotique bêta-lactamine, car il a été démontré que le céfépime est une cause sous-estimée de neurotoxicité, en particulier chez les patients des unités de soins intensifs (USI),11,12 les patients atteints d'insuffisance rénale,13-16 et les patients avec des troubles cérébraux.17 Les modèles pharmacocinétiques de population fournissent une vue quantitative de l'effet de facteurs individuels particuliers sur le profil temporel de la concentration plasmatique d'un médicament. Les modèles pharmacocinétiques de population aident ainsi à établir un schéma thérapeutique individuel chez les patients, en fonction des covariables spécifiques aux patients qui ont été incluses dans le modèle. Le céfépime étant un composé hydrophile, l'élimination du médicament est principalement déterminée par la clairance rénale et, dans une moindre mesure, par la clairance non rénale. Par conséquent, les marqueurs rénaux ont été explorés en tant que principal déterminant pour prédire la variabilité du céfépime dans les modèles PK de population.18-24 Cependant, aucun des modèles PK publiés n'a été développé en utilisant à la fois des données plasmatiques et urinaires, bien que l'accès aux deux matrices puisse être un avantage pour identifier les covariables cliniquement pertinentes. De plus, seuls les marqueurs basés sur la créatinine ont été utilisés comme covariables et, jusqu'à présent, il n'était pas clair si les nouveaux marqueurs pour évaluer la fonction rénale (par ex. cystatine C, uromoduline et Kidney Injury Moleclure-1 (KIM-1)) sont plus précis pour prédire la clairance du céfépime.

Dans cette étude, un essai clinique a été mené pour développer un modèle pharmacocinétique de population pour le céfépime chez des patients gravement malades évaluant séparément la clairance rénale et non rénale, sur la base des concentrations plasmatiques et urinaires de céfépime. Ce modèle a ensuite servi d'outil pour comparer l'adéquation de six marqueurs rénaux différents comme prédicteurs de la clairance rénale du céfépime. Après avoir intégré le prédicteur le plus adéquat dans le modèle PK, le modèle final a été utilisé pour évaluer les recommandations de dose actuelles pour le céfépime.