Individualiserad Cefepime-doseringsstudie (INCED)

Tidig och lämplig antibiotikabehandling, tillräcklig för att garantera adekvata antibiotikakoncentrationer i blod och vävnader, är en av de viktigaste interventionerna hos kritiskt sjuka patienter med infektioner.1,2 Cefepime är en fjärde generationens cefalosporin med brett spektrum av aktivitet mot gramnegativa bakterier som används som empirisk och riktad terapi för svåra infektioner som sepsis och lunginflammation. Ändå är administrering av adekvata antibiotikadoser en verklig utmaning hos kritiskt sjuka patienter eftersom farmakokinetiken (PK) för dessa läkemedel kan påverkas av de komplexa patofysiologiska förändringar som inträffar under sepsis.2 Nya recensioner beskrev den enorma farmakokinetiska variationen hos betalaktamantibiotika hos kritiskt sjuka patienter.3,4 Därför utforskas strategier för dosindividualisering i ett försök att bättre kontrollera en patients exponering för antibiotikan, och därigenom potentiellt förbättra prognosen för kritiskt sjuka patienter med infektion. Å ena sidan har flera mindre studier redan visat att bättre resultat för kritiskt sjuka patienter kan förväntas vid högre läkemedelsexponering, åtminstone för mindre svårt sjuka patienter.5,6 Denna slutsats stöddes av DALI-studien, en stor prospektiv multicenterstudie.7 Å andra sidan visades det att otillräcklig antibiotikaexponering kan leda till utveckling av antibiotikaresistens.8 Denna koppling visades från början med olämpligt låga kinolonexponeringar, men på senare tid med andra klasser av antibiotika inklusive betalaktamer.9,10 Förutom att säkerställa att plasmanivåerna är tillräckligt höga för optimal antimikrobiell aktivitet och undertrycka uppkomsten av resistens, kan individualiserad dosering erbjuda ett perspektiv för att förhindra potentiella biverkningar som härrör från toxiska plasmanivåer. Detta verkar särskilt relevant för cefepim, ett betalaktamantibiotikum, eftersom det visades att cefepim är en underskattad orsak till neurotoxicitet, särskilt hos patienter med intensivvårdsavdelning (ICU), 11,12 patienter med nedsatt njurfunktion,13-16 och patienter med hjärnsjukdomar.17 Populationsfarmakokinetiska modeller ger en kvantitativ bild av effekten av särskilda individuella faktorer på plasmakoncentrationens tidsprofil för ett läkemedel. Populations-PK-modeller hjälper därmed till att fastställa individuell behandlingsregim hos patienter, beroende på de specifika patientkovariater som ingick i modellen. Eftersom cefepim är en hydrofil förening, bestäms läkemedelselimineringen huvudsakligen av renalt clearance och i mindre utsträckning av icke-renalt clearance. Därför har njurmarkörer undersökts som den huvudsakliga determinanten för att förutsäga cefepim-variabilitet i populations-PK-modeller.18-24 Ingen av de publicerade PK-modellerna utvecklades dock med användning av både plasma- och urindata, även om tillgång till båda matriserna kan vara en fördel för att identifiera kliniskt relevanta kovariater. Dessutom användes endast kreatininbaserade markörer som kovariater och hittills var det oklart om de nyare markörerna för att bedöma njurfunktionen (t. cystatin C, uromodulin och Kidney Injury Moleclure-1 (KIM-1)) är mer exakta för att förutsäga cefepim-clearance.

I denna studie genomfördes en klinisk prövning för att utveckla en populations-PK-modell för cefepim hos kritiskt sjuka patienter som bedömde renalt och icke-renalt clearance separat, baserat på både plasma- och urinkoncentrationer av cefepim. Denna modell fungerade sedan som ett verktyg för att jämföra lämpligheten av sex olika njurmarkörer som prediktorer för renal cefepimclearance. Efter att ha integrerat den mest adekvata prediktorn i PK-modellen, användes den slutliga modellen för att utvärdera aktuella dosrekommendationer för cefepim.