Yksilöllinen kefepiimin annostustutkimus (INCED)

Oikea-aikainen ja asianmukainen antibioottihoito, joka riittää takaamaan riittävät antibioottipitoisuudet veressä ja kudoksissa, on yksi tärkeimmistä toimenpiteistä kriittisesti sairaissa potilaissa, joilla on infektioita.1,2 Kefepiimi on neljännen sukupolven kefalosporiini, jolla on laaja vaikutus gramnegatiivisia bakteereja vastaan ​​ja jota käytetään empiirisenä ja suunnatun hoitona vakavissa infektioissa, kuten sepsis ja keuhkokuume. Riittävien antibioottiannosten antaminen on kuitenkin todellinen haaste kriittisesti sairaille potilaille, koska sepsiksen aikana tapahtuvat monimutkaiset patofysiologiset muutokset voivat vaikuttaa näiden lääkkeiden farmakokinetiikkaan.2 Viimeaikaiset katsaukset kuvasivat beetalaktaamiantibioottien valtavaa farmakokineettistä vaihtelua kriittisesti sairailla potilailla.3,4 Siksi annoksen yksilöinnin strategioita tutkitaan, jotta potilaan antibiootille altistumista voitaisiin paremmin hallita, mikä mahdollisesti parantaa infektion saaneiden kriittisesti sairaiden potilaiden ennustetta. Toisaalta useat pienemmät tutkimukset ovat jo osoittaneet, että kriittisesti sairaille potilaille voidaan odottaa parempia tuloksia korkeammalla lääkealtistuksella, ainakin vähemmän vakavasti sairailla potilailla.5,6 Tätä johtopäätöstä tuki DALI-tutkimus, laaja monikeskustutkimus.7 Toisaalta osoitettiin, että riittämätön antibioottialtistus voi johtaa antibioottiresistenssin kehittymiseen.8 Tämä yhteys osoitettiin alun perin sopimattoman alhaisilla kinolonialtistuksilla, mutta viime aikoina muiden antibioottiluokkien kanssa, mukaan lukien beetalaktaamit.9,10 Sen lisäksi, että varmistetaan, että plasman pitoisuudet ovat riittävän korkeat optimaalista antimikrobista aktiivisuutta varten ja estävät resistenssin syntymisen, yksilöllinen annostus saattaa tarjota näkökulman myrkyllisistä plasmapitoisuuksista johtuvien mahdollisten sivuvaikutusten ehkäisemiseen. Tämä vaikuttaa erityisen merkitykselliseltä kefepiimin, beetalaktaamiantibiootin, kohdalla, koska on osoitettu, että kefepiimi on aliarvioitu hermotoksisuuden aiheuttaja, erityisesti tehohoitopotilailla, 11, 12 potilaalla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, 13-16 ja potilailla. aivosairaudet.17 Populaatiofarmakokineettiset mallit tarjoavat kvantitatiivisen kuvan tiettyjen yksittäisten tekijöiden vaikutuksesta lääkkeen plasmapitoisuuden aikaprofiiliin. Populaatio-PK-mallit auttavat siten määrittämään potilaille yksilöllisen hoito-ohjelman malliin sisältyvien erityisten potilasmuuttujien mukaan. Koska kefepiimi on hydrofiilinen yhdiste, lääkkeen eliminaatio määräytyy pääasiassa munuaispuhdistuman ja vähemmässä määrin muun kuin munuaispuhdistuman perusteella. Siksi munuaismarkkereita on tutkittu päätekijänä kefepiimin vaihtelun ennustamisessa populaation PK-malleissa.18-24 Mitään julkaistuista PK-malleista ei kuitenkaan kehitetty käyttämällä sekä plasma- että virtsatietoja, vaikka molempien matriisien käyttö voi olla etu kliinisesti merkityksellisten kovariaattien tunnistamisessa. Lisäksi vain kreatiniinipohjaisia ​​markkereita käytettiin kovariaatteina, ja tähän mennessä oli epäselvää, olivatko uudemmat markkerit munuaisten toiminnan arvioinnissa (esim. kystatiini C, uromoduliini ja Kidney Injury Moleclure-1 (KIM-1)) ovat tarkempia ennustamaan kefepiimin puhdistumaa.

Tässä tutkimuksessa suoritettiin kliininen tutkimus kefepiimin populaatio-PK-mallin kehittämiseksi kriittisesti sairaille potilaille arvioiden erikseen munuaispuhdistumaa ja ei-renaalista puhdistumaa sekä plasman että virtsan kefepiimipitoisuuksien perusteella. Tämä malli toimi sitten työkaluna kuuden erilaisen munuaismarkkerin riittävyyden vertaamiseen munuaiskefepiimin puhdistuman ennustajina. Kun sopivin ennustaja oli integroitu PK-malliin, lopullista mallia käytettiin arvioimaan kefepiimin nykyiset annossuositukset.