Individuální studie dávkování cefepimu (INCED)

Včasná a vhodná antibiotická terapie, dostatečná k zajištění adekvátních koncentrací antibiotik v krvi a tkáních, je jednou z nejdůležitějších intervencí u kriticky nemocných pacientů s infekcemi.1,2 Cefepim je cefalosporin čtvrté generace se širokým spektrem účinku proti gramnegativním bakteriím, který se používá jako empirická a řízená léčba závažných infekcí, jako je sepse a pneumonie. Nicméně podávání adekvátních dávek antibiotik je u kriticky nemocných pacientů skutečnou výzvou, protože farmakokinetika (PK) těchto léků může být ovlivněna komplexními patofyziologickými změnami, ke kterým během sepse dochází.2 Nedávné přehledy popsaly obrovskou farmakokinetickou variabilitu beta-laktamových antibiotik u kriticky nemocných pacientů.3,4 Proto jsou zkoumány strategie pro individualizaci dávky ve snaze lépe kontrolovat expozici pacienta antibiotiku, a tím potenciálně zlepšit prognózu kriticky nemocných pacientů s infekcí. Na jedné straně již několik menších studií ukázalo, že lepší výsledky u kriticky nemocných pacientů lze očekávat s vyšší expozicí lékům, alespoň u méně těžce nemocných pacientů.5,6 Tento závěr podpořila studie DALI, velká multicentrická prospektivní studie.7 Na druhou stranu se ukázalo, že nedostatečná expozice antibiotikům může vést k rozvoji antibiotické rezistence.8 Tato souvislost byla zpočátku prokázána u nevhodně nízkých expozic chinolonů, ale v poslední době u jiných tříd antibiotik včetně beta-laktamů.9,10 Kromě zajištění, že plazmatické hladiny jsou dostatečně vysoké pro optimální antimikrobiální aktivitu a potlačení vzniku rezistence, může individuální dávkování nabídnout perspektivu k prevenci potenciálních vedlejších účinků pocházejících z toxických plazmatických hladin. To se zdá být zvláště relevantní pro cefepim, beta-laktamové antibiotikum, protože se ukázalo, že cefepim je nedoceněnou příčinou neurotoxicity, zejména u pacientů na jednotce intenzivní péče (JIP), 11, 12 pacientů s poruchou funkce ledvin, 13–16 a pacientů s poruchami mozku.17 Populační farmakokinetické modely poskytují kvantitativní pohled na vliv jednotlivých jednotlivých faktorů na časový profil plazmatické koncentrace léčiva. Populační PK modely tak pomáhají stanovit individuální léčebný režim u pacientů v závislosti na specifických kovariátech pacienta, které byly zahrnuty do modelu. Vzhledem k tomu, že cefepim je hydrofilní sloučenina, je eliminace léčiva určena hlavně renální clearance a v menší míře nerenální clearance. Renální markery byly proto zkoumány jako hlavní determinant pro predikci variability cefepimu v populačních PK modelech.18-24 Žádný z publikovaných PK modelů však nebyl vyvinut s použitím dat z plazmy a moči, ačkoli přístup k oběma matricím může být výhodou pro identifikaci klinicky relevantních kovariát. Kromě toho byly jako kovariáty použity pouze markery založené na kreatininu a až dosud nebylo jasné, zda novější markery pro hodnocení funkce ledvin (např. cystatin C, uromodulin a Kidney Injury Moleclure-1 (KIM-1)) jsou přesnější pro predikci clearance cefepimu.

V této studii byla provedena klinická studie s cílem vyvinout populační PK model pro cefepim u kriticky nemocných pacientů, kteří samostatně hodnotili renální a nerenální clearance na základě koncentrací cefepimu v plazmě i v moči. Tento model pak sloužil jako nástroj k porovnání adekvátnosti šesti různých renálních markerů jako prediktorů renální clearance cefepimu. Po integraci nejvhodnějšího prediktoru do PK modelu byl konečný model použit k vyhodnocení aktuálních doporučení pro dávkování cefepimu.