Geïndividualiseerde Cefepime-doseringsstudie (INCED)

Tijdige en passende antibioticatherapie, voldoende om adequate antibioticaconcentraties in bloed en weefsels te garanderen, is een van de belangrijkste interventies bij ernstig zieke patiënten met infecties.1,2 Cefepime is een cefalosporine van de vierde generatie met breedspectrumactiviteit tegen Gram-negatieve bacteriën dat wordt gebruikt als empirische en gerichte therapie voor ernstige infecties zoals sepsis en longontsteking. Desalniettemin vormt de toediening van adequate antibioticadoses een echte uitdaging bij ernstig zieke patiënten, omdat de farmacokinetiek (PK) van deze geneesmiddelen kan worden beïnvloed door de complexe pathofysiologische veranderingen die optreden tijdens sepsis.2 Recente overzichten beschreven de enorme farmacokinetische variabiliteit van bèta-lactam-antibiotica bij ernstig zieke patiënten.3,4 Daarom worden strategieën voor dosisindividualisatie onderzocht in een poging om de blootstelling van een patiënt aan het antibioticum beter te beheersen, waardoor mogelijk de prognose van ernstig zieke patiënten met infectie wordt verbeterd. Enerzijds hebben verschillende kleinere onderzoeken al aangetoond dat betere resultaten voor ernstig zieke patiënten kunnen worden verwacht bij een hogere blootstelling aan geneesmiddelen, in ieder geval voor minder ernstig zieke patiënten.5,6 Deze conclusie werd ondersteund door de DALI-studie, een grote multicenter prospectieve studie.7 Anderzijds werd aangetoond dat onvoldoende blootstelling aan antibiotica kan leiden tot de ontwikkeling van antibioticaresistentie.8 Deze link werd aanvankelijk aangetoond bij ongepast lage blootstellingen aan chinolon, maar meer recentelijk bij andere klassen antibiotica, waaronder bètalactams.9,10 Naast het waarborgen dat de plasmaspiegels hoog genoeg zijn voor een optimale antimicrobiële activiteit en het onderdrukken van het ontstaan ​​van resistentie, kan geïndividualiseerde dosering een perspectief bieden om mogelijke bijwerkingen die voortkomen uit toxische plasmaspiegels te voorkomen. Dit lijkt met name relevant voor cefepime, een bètalactam-antibioticum, aangezien is aangetoond dat cefepime een ondergewaardeerde oorzaak van neurotoxiciteit is, vooral bij patiënten op de intensive care (ICU),11,12 patiënten met een verminderde nierfunctie13-16 en patiënten met hersenaandoeningen.17 Populatie-farmacokinetische modellen geven een kwantitatief beeld van het effect van bepaalde individuele factoren op het plasmaconcentratie-tijdsprofiel van een geneesmiddel. Populatie-farmacokinetische modellen helpen daarbij om een ​​individueel behandelingsregime voor patiënten vast te stellen, afhankelijk van de specifieke patiëntcovariaten die in het model zijn opgenomen. Aangezien cefepime een hydrofiele verbinding is, wordt de eliminatie van geneesmiddelen voornamelijk bepaald door renale klaring en in mindere mate door niet-renale klaring. Daarom zijn niermarkers onderzocht als de belangrijkste bepalende factor voor het voorspellen van de variabiliteit van cefepime in farmacokinetische populatiemodellen.18-24 Geen van de gepubliceerde PK-modellen is echter ontwikkeld met behulp van zowel plasma- als urinegegevens, hoewel toegang tot beide matrices een voordeel kan zijn om klinisch relevante covariaten te identificeren. Bovendien werden alleen op creatinine gebaseerde markers als covariaten gebruikt en tot nu toe was het onduidelijk of de nieuwere markers voor het beoordelen van de nierfunctie (bijv. cystatine C, uromodulin en Kidney Injury Moleclure-1 (KIM-1)) zijn nauwkeuriger om de klaring van cefepime te voorspellen.

In deze studie werd een klinisch onderzoek uitgevoerd om een ​​farmacokinetisch populatiemodel voor cefepime te ontwikkelen bij ernstig zieke patiënten waarbij de renale en niet-renale klaring afzonderlijk werden beoordeeld, op basis van zowel plasma- als urinaire cefepimeconcentraties. Dit model diende vervolgens als hulpmiddel om de geschiktheid van zes verschillende niermarkers als voorspellers voor de klaring van cefepime door de nieren te vergelijken. Na integratie van de meest geschikte voorspeller in het PK-model, werd het definitieve model gebruikt om de huidige dosisaanbevelingen voor cefepime te evalueren.