Estudio de dosificación de cefepima individualizado (INCED)

La antibioterapia oportuna y adecuada, suficiente para garantizar concentraciones adecuadas de antibiótico en sangre y tejidos, es una de las intervenciones más importantes en pacientes críticos con infecciones.1,2 Cefepime es una cefalosporina de cuarta generación con actividad de amplio espectro contra bacterias Gram negativas que se utiliza como terapia empírica y dirigida para infecciones graves como sepsis y neumonía. Sin embargo, la administración de dosis adecuadas de antibióticos es un verdadero desafío en pacientes críticos porque la farmacocinética (FC) de estos fármacos puede verse influenciada por los complejos cambios fisiopatológicos que ocurren durante la sepsis2. Revisiones recientes describen la enorme variabilidad farmacocinética de los antibióticos betalactámicos en pacientes críticos3,4. Por lo tanto, se exploran estrategias para la individualización de la dosis en un intento de controlar mejor la exposición de un paciente al antibiótico, mejorando así potencialmente el pronóstico de los pacientes gravemente enfermos con infección. Por un lado, varios estudios más pequeños ya han demostrado que se pueden esperar mejores resultados para los pacientes en estado crítico con exposiciones más altas a los medicamentos, al menos para los pacientes con enfermedades menos graves.5,6 Esta conclusión fue respaldada por el estudio DALI, un gran estudio prospectivo multicéntrico.7 Por otro lado, se demostró que una exposición insuficiente a los antibióticos puede conducir al desarrollo de resistencia a los antibióticos.8 Este vínculo se mostró inicialmente con exposiciones a quinolonas inapropiadamente bajas, pero más recientemente con otras clases de antibióticos, incluidos los betalactámicos.9,10 Además de garantizar que los niveles plasmáticos sean lo suficientemente altos para una actividad antimicrobiana óptima y suprimir la aparición de resistencia, la dosificación individualizada podría ofrecer una perspectiva para prevenir los efectos secundarios potenciales que se originan a partir de niveles plasmáticos tóxicos. Esto parece particularmente relevante para la cefepima, un antibiótico betalactámico, ya que se demostró que la cefepima es una causa subestimada de neurotoxicidad, especialmente en pacientes de la unidad de cuidados intensivos (UCI),11,12 pacientes con insuficiencia renal,13-16 y pacientes con trastornos cerebrales.17 Los modelos farmacocinéticos poblacionales brindan una visión cuantitativa del efecto de factores individuales particulares en el perfil de tiempo de concentración plasmática de un fármaco. Los modelos farmacocinéticos poblacionales ayudan a establecer un régimen de tratamiento individual en los pacientes, según las covariables específicas del paciente que se incluyeron en el modelo. Como la cefepima es un compuesto hidrófilo, la eliminación del fármaco está determinada principalmente por el aclaramiento renal y, en menor medida, por el aclaramiento no renal. Por lo tanto, los marcadores renales han sido explorados como el principal determinante para predecir la variabilidad de cefepima en modelos farmacocinéticos poblacionales.18-24 Sin embargo, ninguno de los modelos farmacocinéticos publicados se desarrolló utilizando datos urinarios y de plasma, aunque tener acceso a ambas matrices puede ser una ventaja para identificar covariables clínicamente relevantes. Además, solo se usaron marcadores basados ​​en creatinina como covariables y, hasta ahora, no estaba claro si los marcadores más nuevos para evaluar la función renal (p. cistatina C, uromodulina y Kidney Injury Moleclure-1 (KIM-1)) son más precisos para predecir el aclaramiento de cefepima.

En este estudio, se realizó un ensayo clínico para desarrollar un modelo farmacocinético poblacional para cefepima en pacientes en estado crítico que evaluó el aclaramiento renal y no renal por separado, en función de las concentraciones de cefepima en plasma y orina. Este modelo luego sirvió como herramienta para comparar la idoneidad de seis marcadores renales diferentes como predictores del aclaramiento renal de cefepima. Después de integrar el predictor más adecuado en el modelo farmacocinético, el modelo final se utilizó para evaluar las recomendaciones de dosis actuales de cefepima.