Индивидуальное исследование дозирования цефепима (INCED)

Своевременная и адекватная антибактериальная терапия, достаточная для обеспечения адекватных концентраций антибиотиков в крови и тканях, является одним из наиболее важных вмешательств у критически больных пациентов с инфекциями.1,2 Цефепим представляет собой цефалоспорин четвертого поколения с широким спектром действия против грамотрицательных бактерий, который используется в качестве эмпирической и направленной терапии тяжелых инфекций, таких как сепсис и пневмония. Тем не менее, назначение адекватных доз антибиотиков у пациентов в критическом состоянии представляет собой реальную проблему, поскольку на фармакокинетику (ФК) этих препаратов могут влиять сложные патофизиологические изменения, происходящие во время сепсиса.2 В недавних обзорах описана огромная вариабельность фармакокинетики бета-лактамных антибиотиков у пациентов в критическом состоянии.3,4 Таким образом, стратегии индивидуализации дозы изучаются в попытке лучше контролировать воздействие антибиотика на пациента, тем самым потенциально улучшая прогноз для критически больных пациентов с инфекцией. С одной стороны, несколько небольших исследований уже показали, что лучшие исходы для пациентов в критическом состоянии можно ожидать при более высоких дозах лекарств, по крайней мере, для менее тяжелых пациентов.5,6 Этот вывод был поддержан исследованием DALI, большим многоцентровым проспективным исследованием.7 С другой стороны, было показано, что недостаточное воздействие антибиотиков может привести к развитию устойчивости к антибиотикам.8 Эта связь первоначально была показана при неадекватно низком воздействии хинолонов, а в последнее время и при других классах антибиотиков, включая бета-лактамы.9,10 В дополнение к обеспечению того, что уровни в плазме достаточно высоки для оптимальной противомикробной активности и подавления возникновения резистентности, индивидуальное дозирование может предложить перспективу для предотвращения потенциальных побочных эффектов, связанных с токсичными уровнями в плазме. Это кажется особенно актуальным для цефепима, бета-лактамного антибиотика, поскольку было показано, что цефепим является недооцененной причиной нейротоксичности, особенно у пациентов отделений интенсивной терапии (ОИТ)11,12 пациентов с нарушением функции почек,13-16 и пациентов с мозговыми расстройствами.17 Популяционные фармакокинетические модели обеспечивают количественное представление о влиянии конкретных индивидуальных факторов на временной профиль концентрации лекарственного средства в плазме. Таким образом, популяционные ФК-модели помогают установить индивидуальный режим лечения пациентов в зависимости от конкретных ковариатов пациента, которые были включены в модель. Поскольку цефепим является гидрофильным соединением, элиминация препарата в основном определяется почечным клиренсом и в меньшей степени непочечным клиренсом. Таким образом, почечные маркеры были исследованы в качестве основного фактора, определяющего прогнозирование вариабельности цефепима в популяционных ФК-моделях.18-24 Однако ни одна из опубликованных ФК-моделей не была разработана с использованием данных как плазмы, так и мочи, хотя доступ к обеим матрицам может быть преимуществом для выявления клинически значимых ковариатов. Более того, в качестве ковариатов использовались только маркеры на основе креатинина, и до настоящего времени было неясно, будут ли более новые маркеры для оценки функции почек (например, цистатин C, уромодулин и Kidney Injury Moleclure-1 (KIM-1)) более точны для прогнозирования клиренса цефепима.

В этом исследовании было проведено клиническое испытание для разработки популяционной фармакокинетической модели цефепима у пациентов в критическом состоянии с оценкой почечного и непочечного клиренса отдельно на основе концентрации цефепима как в плазме, так и в моче. Затем эта модель послужила инструментом для сравнения адекватности шести различных почечных маркеров в качестве предикторов почечного клиренса цефепима. После интеграции наиболее подходящего предиктора в ФК-модель окончательная модель использовалась для оценки текущих рекомендаций по дозировке цефепима.