Egyéni Cefepime adagolási tanulmány (INCED)

Az időszerű és megfelelő antibiotikum-terápia, amely elegendő a megfelelő antibiotikum-koncentráció biztosításához a vérben és a szövetekben, az egyik legfontosabb beavatkozás a kritikus állapotú, fertőzéses betegeknél.1,2 A cefepim egy negyedik generációs cefalosporin, amely széles spektrumú hatással rendelkezik a Gram-negatív baktériumok ellen, és amelyet empirikus és irányított terápiaként alkalmaznak súlyos fertőzések, például szepszis és tüdőgyulladás kezelésére. Mindazonáltal a megfelelő antibiotikum dózisok beadása komoly kihívást jelent a kritikus állapotú betegek számára, mivel ezeknek a gyógyszereknek a farmakokinetikáját (PK) befolyásolhatják a szepszis során fellépő összetett patofiziológiai változások.2 A közelmúltbeli áttekintések a béta-laktám antibiotikumok óriási farmakokinetikai variabilitását írták le kritikus állapotú betegeknél.3,4 Ezért a dózis individualizálásának stratégiáit vizsgálják annak érdekében, hogy jobban ellenőrizzék a páciens antibiotikum-expozícióját, ezáltal potenciálisan javítva a fertőzésben szenvedő kritikus állapotú betegek prognózisát. Egyrészt már számos kisebb tanulmány kimutatta, hogy a kritikus állapotú betegeknél jobb eredmények várhatók magasabb gyógyszerexpozíció mellett, legalábbis a kevésbé súlyos betegek esetében.5,6 Ezt a következtetést alátámasztotta a DALI-tanulmány, egy nagy, többközpontú prospektív tanulmány.7 Másrészt kimutatták, hogy az elégtelen antibiotikum-expozíció antibiotikum-rezisztencia kialakulásához vezethet.8 Ezt a kapcsolatot kezdetben a nem megfelelően alacsony kinolon-expozíciónál mutatták ki, de mostanában más antibiotikum-osztályokkal, köztük a béta-laktámokkal.9,10 Amellett, hogy biztosítják, hogy a plazmaszintek elég magasak legyenek az optimális antimikrobiális aktivitáshoz és elnyomják a rezisztencia kialakulását, az egyénre szabott adagolás perspektívát kínálhat a toxikus plazmaszintekből származó lehetséges mellékhatások megelőzésére. Ez különösen fontosnak tűnik a cefepim, egy béta-laktám antibiotikum esetében, mivel kimutatták, hogy a cefepim alulértékelt oka a neurotoxicitásnak, különösen az intenzív osztályon (ICU), 11, 12 károsodott vesefunkciójú betegeknél, 13-16 betegeknél és betegeknél. agyi rendellenességekkel.17 A populációs farmakokinetikai modellek kvantitatív képet adnak bizonyos egyéni tényezőknek a gyógyszer plazmakoncentráció-idő-profiljára gyakorolt ​​hatásáról. A populációs PK modellek ezáltal segítik a betegek egyéni kezelési rendjének kialakítását, a modellben szereplő konkrét betegkovariánsoktól függően. Mivel a cefepim hidrofil vegyület, a gyógyszer eliminációját főként a renális clearance határozza meg, és kisebb mértékben a nem renális clearance. Ezért a vesemarkereket vizsgálták, mint a fő meghatározó tényezőt a cefepim variabilitás előrejelzésében a populációs PK modellekben.18-24 Mindazonáltal egyik publikált PK-modellt sem plazma- és vizeletadatok felhasználásával fejlesztették ki, bár mindkét mátrixhoz való hozzáférés előnyt jelenthet a klinikailag releváns kovariánsok azonosításában. Ezenkívül csak kreatinin alapú markereket használtak kovariánsként, és eddig nem volt világos, hogy az újabb markerek a vesefunkció értékelésére (pl. cisztatin C, uromodulin és Kidney Injury Moleclure-1 (KIM-1)) pontosabbak a cefepim clearance előrejelzésére.

Ebben a vizsgálatban klinikai vizsgálatot végeztek a cefepim populációs farmakokinetikai modelljének kidolgozására kritikus állapotú betegekben, külön-külön értékelve a renális és a nem renális clearance-t, mind a plazma, mind a vizelet cefepimkoncentrációi alapján. Ez a modell azután eszközül szolgált a hat különböző vesemarker megfelelőségének összehasonlítására a renális cefepim-clearance előrejelzőjeként. Miután a legmegfelelőbb prediktort integráltuk a PK-modellbe, a végső modellt alkalmaztuk a cefepim aktuális dózisajánlásának értékelésére.