Individualisierte Cefepim-Dosierungsstudie (INCED)

Eine rechtzeitige und angemessene Antibiotikatherapie, die ausreicht, um ausreichende Antibiotikakonzentrationen in Blut und Gewebe zu gewährleisten, ist eine der wichtigsten Interventionen bei kritisch kranken Patienten mit Infektionen.1,2 Cefepim ist ein Cephalosporin der vierten Generation mit Breitbandaktivität gegen gramnegative Bakterien, das als empirische und gezielte Therapie bei schweren Infektionen wie Sepsis und Lungenentzündung eingesetzt wird. Dennoch ist die Verabreichung angemessener Antibiotika-Dosen bei kritisch kranken Patienten eine echte Herausforderung, da die Pharmakokinetik (PK) dieser Medikamente durch die komplexen pathophysiologischen Veränderungen beeinflusst werden kann, die während einer Sepsis auftreten.2 Jüngste Übersichtsarbeiten haben die enorme pharmakokinetische Variabilität von Beta-Lactam-Antibiotika bei kritisch kranken Patienten beschrieben.3,4 Daher werden Strategien zur Dosisindividualisierung untersucht, um zu versuchen, die Exposition eines Patienten gegenüber dem Antibiotikum besser zu kontrollieren und dadurch möglicherweise die Prognose kritisch kranker Patienten mit einer Infektion zu verbessern. Einerseits haben mehrere kleinere Studien bereits gezeigt, dass zumindest bei weniger schwer kranken Patienten bessere Ergebnisse für kritisch kranke Patienten mit höheren Medikamentenexpositionen zu erwarten sind.5,6 Diese Schlussfolgerung wurde durch die DALI-Studie gestützt, eine große multizentrische prospektive Studie.7 Andererseits wurde gezeigt, dass eine unzureichende Antibiotika-Exposition zur Entwicklung von Antibiotika-Resistenzen führen kann.8 Dieser Zusammenhang wurde ursprünglich bei unangemessen niedrigen Chinolon-Expositionen gezeigt, aber in jüngerer Zeit bei anderen Klassen von Antibiotika, einschließlich Beta-Lactamen.9,10 Neben der Sicherstellung, dass die Plasmaspiegel hoch genug sind, um eine optimale antimikrobielle Aktivität zu gewährleisten und die Entstehung von Resistenzen zu unterdrücken, könnte eine individualisierte Dosierung eine Perspektive bieten, um potenzielle Nebenwirkungen zu verhindern, die von toxischen Plasmaspiegeln ausgehen. Dies scheint für Cefepim, ein Beta-Lactam-Antibiotikum, besonders relevant zu sein, da gezeigt wurde, dass Cefepim eine unterschätzte Ursache für Neurotoxizität ist, insbesondere bei Patienten auf Intensivstationen (ICU),11,12 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion13-16 und Patienten mit Gehirnstörungen.17 Populationspharmakokinetische Modelle bieten einen quantitativen Überblick über die Wirkung bestimmter individueller Faktoren auf das Plasmakonzentrations-Zeitprofil eines Arzneimittels. Populations-PK-Modelle helfen dabei, ein individuelles Behandlungsschema bei Patienten festzulegen, abhängig von den spezifischen Patienten-Kovariaten, die in das Modell aufgenommen wurden. Da es sich bei Cefepim um eine hydrophile Verbindung handelt, wird die Arzneimittelausscheidung hauptsächlich durch die renale Clearance und in geringerem Maße durch die nicht-renale Clearance bestimmt. Daher wurden Nierenmarker als Hauptdeterminanten zur Vorhersage der Cefepim-Variabilität in Populations-PK-Modellen untersucht.18-24 Keines der veröffentlichten PK-Modelle wurde jedoch unter Verwendung von sowohl Plasma- als auch Urindaten entwickelt, obwohl der Zugriff auf beide Matrizen ein Vorteil sein kann, um klinisch relevante Kovariaten zu identifizieren. Außerdem wurden nur Kreatinin-basierte Marker als Kovariaten verwendet und es war bisher unklar, ob die neueren Marker zur Beurteilung der Nierenfunktion (z. Cystatin C, Uromodulin und Kidney Injury Moleclure-1 (KIM-1)) sind genauer, um die Cefepim-Clearance vorherzusagen.

In dieser Studie wurde eine klinische Studie durchgeführt, um ein Populations-PK-Modell für Cefepim bei kritisch kranken Patienten zu entwickeln, bei dem die renale und die nicht-renale Clearance getrennt bewertet wurden, basierend auf Cefepim-Konzentrationen im Plasma und im Urin. Dieses Modell diente dann als Werkzeug zum Vergleich der Angemessenheit von sechs verschiedenen Nierenmarkern als Prädiktoren für die renale Cefepim-Clearance. Nach Integration des am besten geeigneten Prädiktors in das PK-Modell wurde das endgültige Modell verwendet, um die aktuellen Dosisempfehlungen für Cefepim zu bewerten.