Individualiseret Cefepime doseringsundersøgelse (INCED)

Rettidig og passende antibiotikabehandling, tilstrækkelig til at garantere passende antibiotikakoncentrationer i blod og væv, er en af ​​de vigtigste indgreb hos kritisk syge patienter med infektioner.1,2 Cefepime er en fjerde generation af cephalosporin med bredspektret aktivitet mod gramnegative bakterier, der bruges som empirisk og rettet behandling mod alvorlige infektioner som sepsis og lungebetændelse. Ikke desto mindre er administration af tilstrækkelige antibiotikadoser en reel udfordring hos kritisk syge patienter, fordi disse lægemidlers farmakokinetik (PK) kan være påvirket af de komplekse patofysiologiske ændringer, der opstår under sepsis.2 Nylige anmeldelser beskrev den enorme farmakokinetiske variation af beta-lactam-antibiotika hos kritisk syge patienter.3,4 Derfor undersøges strategier for dosisindividualisering i et forsøg på bedre at kontrollere en patients eksponering for antibiotika, og derved potentielt forbedre prognosen for kritisk syge patienter med infektion. På den ene side har flere mindre undersøgelser allerede vist, at bedre resultater for kritisk syge patienter kan forventes ved højere lægemiddeleksponeringer, i hvert fald for mindre alvorligt syge patienter.5,6 Denne konklusion blev understøttet af DALI-studiet, et stort multicenter prospektivt studie.7 På den anden side blev det vist, at utilstrækkelig antibiotikaeksponering kan føre til udvikling af antibiotikaresistens.8 Denne sammenhæng blev oprindeligt vist med uhensigtsmæssigt lave quinoloneksponeringer, men for nylig med andre klasser af antibiotika, herunder beta-lactamer.9,10 Ud over at sikre, at plasmaniveauerne er høje nok til optimal antimikrobiel aktivitet og undertrykke fremkomsten af ​​resistens, kan individualiseret dosering give et perspektiv til at forhindre potentielle bivirkninger, der stammer fra toksiske plasmaniveauer. Dette synes særligt relevant for cefepim, et beta-lactam-antibiotikum, da det blev vist, at cefepim er en undervurderet årsag til neurotoksicitet, især hos patienter med intensiv afdeling (ICU), 11,12 patienter med nedsat nyrefunktion, 13-16 og patienter med hjernesygdomme.17 Populationsfarmakokinetiske modeller giver et kvantitativt overblik over effekten af ​​bestemte individuelle faktorer på plasmakoncentrationens tidsprofil for et lægemiddel. Populations-PK-modeller hjælper derved med at etablere individuelt behandlingsregime hos patienter, afhængigt af de specifikke patientkovariater, der var inkluderet i modellen. Da cefepim er en hydrofil forbindelse, bestemmes lægemiddeleliminering hovedsageligt af renal clearance og i mindre grad af non-renal clearance. Derfor er nyremarkører blevet undersøgt som den vigtigste determinant til at forudsige cefepim-variabilitet i populations-PK-modeller.18-24 Ingen af ​​de publicerede PK-modeller blev imidlertid udviklet ved hjælp af både plasma- og urindata, selvom det kan være en fordel at have adgang til begge matricer til at identificere klinisk relevante kovariater. Desuden blev kun kreatinin-baserede markører brugt som kovariater, og indtil nu har det været uklart, om de nyere markører til at vurdere nyrefunktionen (f. cystatin C, uromodulin og Kidney Injury Moleclure-1 (KIM-1)) er mere nøjagtige til at forudsige cefepim-clearance.

I denne undersøgelse blev der udført et klinisk forsøg for at udvikle en populations-PK-model for cefepim hos kritisk syge patienter, der vurderede renal og non-renal clearance separat, baseret på både plasma- og urin-cefepimkoncentrationer. Denne model tjente derefter som et værktøj til at sammenligne tilstrækkeligheden af ​​seks forskellige nyremarkører som prædiktorer for renal cefepim-clearance. Efter at have integreret den mest passende prædiktor i PK-modellen, blev den endelige model brugt til at evaluere aktuelle dosisanbefalinger for cefepim.