Estudo Individualizado de Dosagem de Cefepima (INCED)

A antibioticoterapia oportuna e apropriada, suficiente para garantir concentrações adequadas de antibióticos no sangue e nos tecidos, é uma das intervenções mais importantes em pacientes gravemente enfermos com infecções.1,2 A cefepima é uma cefalosporina de quarta geração com atividade de amplo espectro contra bactérias Gram-negativas, utilizada como terapia empírica e direcionada para infecções graves como sepse e pneumonia. No entanto, a administração de doses adequadas de antibióticos é um verdadeiro desafio em pacientes críticos porque a farmacocinética (PK) desses medicamentos pode ser influenciada pelas complexas alterações fisiopatológicas que ocorrem durante a sepse.2 Revisões recentes descreveram a enorme variabilidade farmacocinética dos antibióticos beta-lactâmicos em pacientes criticamente enfermos.3,4 Portanto, estratégias para individualização da dose são exploradas na tentativa de controlar melhor a exposição de um paciente ao antibiótico, melhorando assim potencialmente o prognóstico de pacientes gravemente enfermos com infecção. Por um lado, vários estudos menores já mostraram que melhores resultados para pacientes gravemente enfermos podem ser esperados com exposições mais altas a medicamentos, pelo menos para pacientes menos graves.5,6 Esta conclusão foi apoiada pelo estudo DALI, um grande estudo prospectivo multicêntrico.7 Por outro lado, foi demonstrado que a exposição insuficiente aos antibióticos pode levar ao desenvolvimento de resistência aos antibióticos.8 Esta ligação foi inicialmente demonstrada com exposições inapropriadamente baixas de quinolonas, mas mais recentemente com outras classes de antibióticos, incluindo beta-lactâmicos.9,10 Além de garantir que os níveis plasmáticos sejam altos o suficiente para uma atividade antimicrobiana ideal e suprimir o surgimento de resistência, a dosagem individualizada pode oferecer uma perspectiva para evitar possíveis efeitos colaterais originados de níveis plasmáticos tóxicos. Isso parece particularmente relevante para a cefepima, um antibiótico beta-lactâmico, pois foi demonstrado que a cefepima é uma causa subestimada de neurotoxicidade, especialmente em pacientes de unidade de terapia intensiva (UTI),11,12 pacientes com insuficiência renal13-16 e pacientes com distúrbios cerebrais.17 Os modelos farmacocinéticos populacionais fornecem uma visão quantitativa do efeito de fatores individuais específicos no perfil de tempo de concentração plasmática de uma droga. Os modelos PK populacionais ajudam, assim, a estabelecer o regime de tratamento individual em pacientes, dependendo das covariáveis ​​específicas do paciente que foram incluídas no modelo. Como a cefepima é um composto hidrofílico, a eliminação do fármaco é determinada principalmente pela depuração renal e, em menor extensão, pela depuração não renal. Portanto, os marcadores renais têm sido explorados como o principal determinante para prever a variabilidade da cefepima em modelos PK populacionais.18-24 No entanto, nenhum dos modelos PK publicados foi desenvolvido usando dados plasmáticos e urinários, embora ter acesso a ambas as matrizes possa ser uma vantagem para identificar covariáveis ​​clinicamente relevantes. Além disso, apenas marcadores baseados em creatinina foram usados ​​como covariáveis ​​e, até agora, não estava claro se os novos marcadores para avaliar a função renal (por exemplo, cistatina C, uromodulina e Kidney Injury Moleclure-1 (KIM-1)) são mais precisos para prever a depuração da cefepima.

Neste estudo, um ensaio clínico foi conduzido para desenvolver um modelo farmacocinético populacional para cefepima em pacientes gravemente enfermos, avaliando a depuração renal e não renal separadamente, com base nas concentrações plasmática e urinária de cefepima. Este modelo serviu então como uma ferramenta para comparar a adequação de seis diferentes marcadores renais como preditores para a depuração renal da cefepima. Depois de integrar o preditor mais adequado ao modelo PK, o modelo final foi usado para avaliar as recomendações de dose atuais para cefepima.