Individualisert Cefepime-doseringsstudie (INCED)

Rettidig og passende antibiotikabehandling, tilstrekkelig til å garantere tilstrekkelige antibiotikakonsentrasjoner i blod og vev, er en av de viktigste intervensjonene hos kritisk syke pasienter med infeksjoner.1,2 Cefepime er et fjerde generasjons cefalosporin med bredspektret aktivitet mot gramnegative bakterier som brukes som empirisk og rettet terapi for alvorlige infeksjoner som sepsis og lungebetennelse. Likevel er administrering av tilstrekkelige antibiotikadoser en reell utfordring hos kritisk syke pasienter fordi farmakokinetikken (PK) til disse legemidlene kan påvirkes av de komplekse patofysiologiske endringene som oppstår under sepsis.2 Nyere anmeldelser beskrev den enorme farmakokinetiske variasjonen til betalaktamantibiotika hos kritisk syke pasienter.3,4 Derfor utforskes strategier for doseindividualisering i et forsøk på å bedre kontrollere en pasients eksponering for antibiotika, og dermed potensielt forbedre prognosen for kritisk syke pasienter med infeksjon. På den ene siden har flere mindre studier allerede vist at bedre utfall for kritisk syke pasienter kan forventes ved høyere legemiddeleksponering, i hvert fall for mindre alvorlig syke pasienter.5,6 Denne konklusjonen ble støttet av DALI-studien, en stor prospektiv multisenterstudie.7 På den annen side ble det vist at utilstrekkelig antibiotikaeksponering kan føre til utvikling av antibiotikaresistens.8 Denne koblingen ble opprinnelig vist med upassende lav kinoloneksponering, men nylig med andre klasser av antibiotika inkludert betalaktamer.9,10 I tillegg til å sikre at plasmanivåene er høye nok for optimal antimikrobiell aktivitet og undertrykke fremveksten av resistens, kan individualisert dosering tilby et perspektiv for å forhindre potensielle bivirkninger som stammer fra toksiske plasmanivåer. Dette virker spesielt relevant for cefepim, et betalaktamantibiotikum, da det ble vist at cefepim er en undervurdert årsak til nevrotoksisitet, spesielt hos pasienter med intensivavdeling (ICU), 11,12 pasienter med nedsatt nyrefunksjon,13-16 og pasienter. med hjernesykdommer.17 Populasjonsfarmakokinetiske modeller gir et kvantitativt syn på effekten av bestemte individuelle faktorer på plasmakonsentrasjonens tidsprofil til et medikament. Populasjons-PK-modeller bidrar dermed til å etablere individuelle behandlingsregimer hos pasienter, avhengig av de spesifikke pasientkovariatene som ble inkludert i modellen. Siden cefepim er en hydrofil forbindelse, bestemmes legemiddeleliminasjonen hovedsakelig av renal clearance og i mindre grad av ikke-renal clearance. Derfor har nyremarkører blitt utforsket som hoveddeterminanten for å forutsi cefepim-variabilitet i populasjons-PK-modeller.18-24 Imidlertid ble ingen av de publiserte PK-modellene utviklet ved bruk av både plasma- og urindata, selv om det å ha tilgang til begge matrisene kan være en fordel for å identifisere klinisk relevante kovariater. Dessuten ble bare kreatininbaserte markører brukt som kovariater, og frem til nå var det uklart om de nyere markørene for å vurdere nyrefunksjonen (f. cystatin C, uromodulin og nyreskademolekyl-1 (KIM-1)) er mer nøyaktige for å forutsi cefepim-clearance.

I denne studien ble det utført en klinisk studie for å utvikle en populasjons-PK-modell for cefepim hos kritisk syke pasienter som vurderte renal og ikke-renal clearance separat, basert på både plasma- og urin-cefepimkonsentrasjoner. Denne modellen fungerte deretter som et verktøy for å sammenligne tilstrekkeligheten til seks forskjellige nyremarkører som prediktorer for renal cefepimclearance. Etter å ha integrert den mest adekvate prediktoren i PK-modellen, ble den endelige modellen brukt til å evaluere gjeldende doseanbefalinger for cefepim.