个体化头孢吡肟剂量研究 (INCED)

及时和适当的抗生素治疗，足以保证血液和组织中足够的抗生素浓度，是危重感染患者最重要的干预措施之一。 1,2 头孢吡肟是第四代头孢菌素，对革兰氏阴性菌具有广谱活性，可作为败血症和肺炎等严重感染的经验性和定向疗法。 然而，给予足够剂量的抗生素对危重患者来说是一个真正的挑战，因为这些药物的药代动力学 (PK) 可能受到脓毒症期间发生的复杂病理生理变化的影响。 2 最近的评论描述了 β-内酰胺类抗生素在重症患者中的巨大药代动力学变异性。 3,4 因此，探索剂量个体化策略，以试图更好地控制患者对抗生素的暴露，从而可能改善危重感染患者的预后。 一方面，几项较小的研究已经表明，危重病患者在较高的药物暴露量下有望获得更好的结果，至少对于病情较轻的患者而言是这样。 5,6 这一结论得到了 DALI 研究的支持，DALI 研究是一项大型多中心前瞻性研究。 7 另一方面，表明抗生素暴露不足可能导致抗生素耐药性的发展。 8 这种联系最初显示为不适当的低喹诺酮暴露，但最近显示为其他类别的抗生素，包括 β-内酰胺。 9,10 除了确保血浆水平足够高以实现最佳抗菌活性和抑制耐药性的出现外，个体化给药还可能提供一种前景，以防止由有毒血浆水平引起的潜在副作用。 这似乎与头孢吡肟（一种 β-内酰胺类抗生素）特别相关，因为它表明头孢吡肟是神经毒性的一个未被充分认识的原因，特别是在重症监护病房 (ICU) 患者、11、12 肾功能受损的患者、13-16 和患者中患有脑部疾病。 17 群体药代动力学模型提供了特定个体因素对药物血浆浓度时间曲线的影响的定量视图。 因此，群体 PK 模型有助于根据模型中包含的特定患者协变量在患者中建立个体化治疗方案。 由于头孢吡肟是一种亲水性化合物，药物消除主要由肾清除决定，其次由非肾清除决定。 因此，已探索将肾脏标志物作为预测群体 PK 模型中头孢吡肟变异性的主要决定因素。 18-24 然而，没有一个已发布的 PK 模型是使用血浆和尿液数据开发的，尽管可以访问这两个矩阵可能有利于识别临床相关的协变量。 此外，只有基于肌酐的标记物被用作协变量，到目前为止，尚不清楚是否有更新的标记物来评估肾功能（例如 胱抑素 C、尿调节素和肾损伤分子-1 (KIM-1)) 更准确地预测头孢吡肟清除率。

在这项研究中，进行了一项临床试验，以开发头孢吡肟在危重患者中的群体 PK 模型，根据血浆和尿液头孢吡肟浓度分别评估肾脏和非肾脏清除率。 然后，该模型用作比较六种不同肾脏标志物作为肾脏头孢吡肟清除率预测因子的充分性的工具。 在将最合适的预测因子整合到 PK 模型中后，最终模型用于评估头孢吡肟的当前剂量建议。