卵巣癌の病状悪化におけるセジラニブとオラパリブの研究
2022年5月3日 更新者：University Health Network, Toronto
卵巣癌における PARP 阻害剤に対する疾患進行時のセジラニブとオラパリブの併用の概念実証、多施設、臨床試験
これは、以前にポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼを受けたにもかかわらず癌が悪化した卵巣癌患者における 2 つの治験薬セジラニブとオラパリブの組み合わせの概念実証研究 (新薬の適応症の利点を最初に評価するための研究) です ( PARP）阻害剤（オラパリブなど）。
この研究の目的は、セジラニブとオラパリブを同時に服用することで、腫瘍のそれ以上の成長を止めたり、縮小したりできるかどうかを調べることです.
セジラニブは、血管内皮増殖因子 (VEGF) 受容体と呼ばれるがん細胞のいくつかの特定のタンパク質をブロック (阻害) することによって機能します。 これらのタンパク質は、腫瘍への血管の形成に重要です。 多くの腫瘍が生き残るのは、腫瘍の血管が癌細胞に酸素と栄養分をもたらし、癌細胞の増殖を可能にすると考えられています。 血管の形成が妨げられると、腫瘍細胞が死滅する可能性があります。
オラパリブは、ポリ [アデノシン二リン酸リボース] ポリメラーゼ (PARP) と呼ばれるタンパク質をブロックすることによって機能します。 PARP は、損傷したデオキシリボ核酸 (DNA、細胞の発生に関する重要な指示を含む分子) を修復しようとする重要なタンパク質です。 多くのがんは、損傷した DNA から発生すると考えられています。 PARP が損傷した DNA を修復するのをブロックすることにより、腫瘍細胞は死滅する可能性があります。
オラパリブにセジラニブを追加することで、がん増殖のいくつかの異なる機序を阻害することで、腫瘍の増殖を止めることができます。
調査の概要
詳細な説明
維持療法によるOC治療の最近の変化は、進行時の薬物戦略の問題を提起します。
PARP阻害剤治療中に再発した患者にとって最良の選択肢が何であるかは不明のままです.
レトロスペクティブ研究の結果と、PARP 阻害剤投与後の治療に利用できる最初のデータは、PARP 阻害剤とプラチナベースの化学療法の間に有意な臨床的交差耐性がないことを裏付けています。
ただし、最近の臨床試験に基づくと、オラパリブに抗血管新生剤を追加すると、大きな利点が得られます。
無作為化第 II 相試験では、セジラニブとオラパリブの併用療法は、オラパリブ単剤療法群 (48%) よりも併用療法群 (80%) で著しく高い客観的奏効率を示し、PFS の中央値はオラパリブで 9.0 か月、セジラニブで 17.7 か月でした。オラパリブ (p=0.001)。
グレード 3/4 の毒性の全体的な割合は、オラパリブ (7%) よりも組み合わせ (70%) の方が高かった。
発生した主な毒性は、疲労 (セジラニブ/オラパリブ 27% vs オラパリブ 7%)、下痢 (23% vs 0%)、高血圧 (39% vs 0%) でした。
これは、プラチナ感受性の再発性 OC における最初の経口非化学療法ベースの併用療法です。
前臨床では、PARP 阻害は抗血管新生効果を報告しており、GPI 15427 (強力な PARP-1/2 阻害剤) はマトリゲル プラグ アッセイで in vivo 血管新生を阻害します。
PARP-1 ノックアウト マウスは、野生型 PARP-1 を持つ対照マウスと比較して in vivo 血管新生の減少も示しており、観察された抗血管新生効果が抗 PARP 活性に特異的であるという考えを支持しています。
最近の研究では、BRCA1 や RAD51 などの HR 修復タンパク質のダウンレギュレーションを介して低酸素によって HR を抑制することができること、および低酸素状態では PARP 阻害剤の感受性が高まることが実証されています。
この情報は、PARP阻害剤と抗血管新生剤が相乗効果を持っている可能性があるという仮説を提起します.
さらに、前臨床データは、DNA修復における低酸素媒介欠陥が遺伝的不安定性につながり、発癌を促進する可能性があることを実証しました。
好ましくない腫瘍微小環境からの修復欠損がん細胞の獲得による「ミューテーター」表現型を発現する腫瘍を有する一部の患者は、この組み合わせたアプローチから恩恵を受ける可能性があります。
HRRと血管新生（OCの2つの潜在的なアキレス腱）を標的とする証拠に基づいて、オラパリブ治療に対する最初の良好な反応の後に再発した患者のオラパリブにセジラニブを追加することへの関心を評価します。
これは概念実証研究であり、オラパリブ下での疾患進行時にセジラニブをオラパリブに追加することの利点を評価します。
Rucaparib や ABT-888 などの他の PARP 阻害剤は現在調査中であり、進行を超えた PARP 阻害剤の再投与に関するデータはありません。オラパリブ。
研究の種類
介入
入学 (実際)
34
段階
- 適用できない
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Ontario
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Toronto、Ontario、カナダ、M5G 2M9
- Princess Margaret Cancer Centre
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (アダルト、OLDER_ADULT)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
女性
説明
包含基準:
- 年齢 >= 18 歳。
- パフォーマンス ステータス <= 2。
- -組織学的に確認された卵巣がん、高悪性度の漿液性または高悪性度の類内膜組織学サブタイプ。
- -登録から28日以内にX線撮影で文書化された疾患の進行と評価可能。
PARP阻害剤療法による放射線学的進行（例：オラパリブ）：
- -PARP阻害剤治療で少なくとも6か月間プラチナ感受性の再発と反応のコホート
- プラチナベースの化学療法の最終投与後6か月以内に疾患の進行を伴うプラチナ耐性のコホート
- PARP 療法を中止した患者は、治療の中断または介入療法の後に適格となります。
- 患者は、現地の検査基準範囲ごとに十分な骨髄、腎臓、および肝臓の機能を持っている必要があります。
- -以前の治療に関連する進行中の以前の毒性は、登録時にグレード2以下に回復する必要があります。
- -登録から28日以内の心エコー図またはマルチゲート取得（MUGA）スキャンによる左心室駆出率（LVEF）> = 50％。
- タンパク尿の許容可能な尿ディップスティック/尿分析。
- オラパリブでの進行時に生検が利用できない場合、患者は腫瘍生検の前治療を受けることをいとわない。
- 3か月以上の平均余命。
- -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
- 予定された来院、治療計画、臨床検査、およびその他の研究手順を遵守する患者の意欲と能力。
- 妊娠の可能性のある患者と性的に活発なそのパートナーは、研究治療中および研究治療の最終投与後3か月間、2つの非常に効果的な避妊方法の使用に同意する必要があります。
除外基準:
- -現在腸閉塞のある患者。
- -既知の脳転移のある患者。
- -登録から7日以内の心電図のスクリーニングにおける許容できない平均補正QT（QTc）または家族性QT延長症候群の病歴。
- -高血圧、進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
- IIIまたはIVのニューヨーク心臓協会分類。
- -オラパリブまたはセジラニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
- -経口投与された薬を飲み込むことができない患者、および研究薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害のある患者。
- 骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病の患者。
- 免疫不全患者、例えば、血清学的にヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性であることが知られている患者、既知の活動性肝炎 (すなわち、B 型または C 型肝炎) の患者は、血液または他の体液を介して感染を伝染させるリスクがあるためです。
- 血圧を安定させるために最大用量のカルシウムチャネル遮断薬を必要とする患者。
- -重大な出血または喀血のある患者。
- -最近（登録から2週間以内、または創傷が完全に治癒するまで）研究開始前に主要な胸部または腹部手術を受けた患者、または完全に治癒していない外科的切開。
- -6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴。
- サイクル1、1日目より前に、以下の禁止されている薬を服用しており、止めることができない患者。
- -その他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態または実験室の異常で、研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、治験責任医師の判断で、被験者をエントリに不適切にするこの研究に。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：NA
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
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実験的：セジラニブとオラパリブ
セジラニブは、1 日 1 回、毎日 20 mg の用量で経口投与されます。 オラパリブは、1 日 2 回、毎日 300 mg の用量で経口投与されます。 |
VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 および c-kit を含むいくつかのチロシンキナーゼの小分子阻害剤。
ポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ (PARP) 阻害剤。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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客観的回答率
時間枠：8週間
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RECIST 1.1による客観的奏効率
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8週間
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無増悪生存率
時間枠：16週間
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RECIST 1.1または死亡による客観的奏効率
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16週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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全生存率
時間枠：2年
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2年
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病勢制御率
時間枠：2年
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2年
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CA125 応答率
時間枠：2年
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GCIG基準による客観的回答率
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2年
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経験した有害事象の数
時間枠：2年
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2年
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2016年4月29日
一次修了 (実際)
2022年1月10日
研究の完了 (実際)
2022年3月25日
試験登録日
最初に提出
2016年2月10日
QC基準を満たした最初の提出物
2016年2月10日
最初の投稿 (見積もり)
2016年2月12日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2022年5月9日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2022年5月3日
最終確認日
2022年5月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- e-Volve 1
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
いいえ
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
卵巣がんの臨床試験
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