進行肝細胞癌患者におけるソラフェニブ耐性の機序

はじめに 肝細胞癌 (HCC) は主要な健康問題であり、世界中で年間 626,000 件以上の新規症例が報告されています。 これは、世界のがん関連死の 3 番目に多い原因です。 西部では、全患者の 30 ～ 40% が初期段階でこの疾患と診断されており、外科的治療 (切除および肝移植) や局所的処置 (ラジオ波焼灼療法) などの潜在的に根治的な治療法が適用されます。 サウジアラビア王国には、サウジアラビアの人口における HCC の実際の発生率を示す明確な疫学研究はありませんが、サウジアラビアのがん登録では、国内のトップ 5 のがんの 1 つとして分類されています。 ソラフェニブは、進行性HCCの治療における最適な治療法として浮上しており、抗血管新生および抗増殖効果を示しています。 インビトロで腫瘍細胞増殖を減少させるキナーゼ阻害剤です。 ソラフェニブは、複数の細胞内キナーゼ (CRAF、BRAF、および変異型 BRAF) および細胞表面キナーゼ (KIT、FLT-3、RET、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、および PDGFR-B) を阻害することが示されています。 これらのキナーゼのいくつかは、腫瘍細胞のシグナル伝達、血管新生、およびアポトーシスに関与していると考えられています。 切除不能な肝細胞がん患者を対象とした第 3 相国際多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、ソラフェニブはプラセボよりも全生存期間において統計的に有意な優位性を示しました (HR: 0.69、p=0.00058)。 腫瘍進行までの時間の最終分析も、議定書番号 1.0 日付 2013 年 8 月 1 日で有意に長かった。 多くの患者で耐性が急速に出現したため、この利益は数か月で計算されました。 したがって、最も効果が期待できる患者に治療を個別化し、耐性がん患者では治療を避けることで、一部の患者がこの治療法に耐性を示す理由を評価する研究が刺激されました。

文献レビュー 疫学 肝細胞がん (HCC) は、世界中で 6 番目に多いがんの原因であり、年間発生率は 711,000 人を超え、がんによる死亡の 3 番目に多い原因であり、年間 679,000 人の患者が死亡しています。 最も一般的な HCC は、病因に関係なく、肝硬変で発症します。 西側世界では、慢性アルコール乱用と非アルコール性成層肝炎は、慢性 c 型肝炎とほぼ同じくらい重要な肝硬変の病因因子です。 慢性 C 型肝炎では、患者の約 20% が感染から 20 ～ 30 年後に最終的に肝硬変を発症すると推定されています。 肝硬変が確立されると、肝硬変の病因に大きく関係なく、HCC を発症する年間リスクは 3 ～ 4% と推定されます。 HCC の診断 HCC は、初期段階の疾患ではほとんど無症候性です。 肝硬変患者の適切な監視プログラムがなければ、診断は進行期の疾患でのみ確立されます。 超音波による監視の有効性（およびα-フェトプロテイン測定による程度は低い）は、西部および東部の前向き試験で確立されています. 経験豊富な超音波検査技師による監視により、最大 75% の患者で根治治療が可能になりますが、適切な監視なしには根治治療はありません。 サーベイランスは、次の患者グループに推奨されます: B 型肝炎キャリア 40 歳以上のアジア人男性、50 歳以上のアジア人女性、すべての肝硬変 B 型肝炎キャリア、HCC の家族歴、20 歳以上のアフリカ人。 上記に記載されていない非肝硬変 B 型肝炎キャリアの場合、HCC のリスクは、基礎となる肝疾患の重症度、科学、技術、イノベーションのための長期総合国家計画の炎症活動によって異なります。 HBV DNA 濃度が高い患者や肝臓の炎症活動が進行中の患者は、依然として HCC のリスクがあります。 非 B 型肝炎肝硬変 C 型肝炎、アルコール性肝硬変、遺伝性ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変。 次のグループは HCC のリスクが高いが、データが不足しているため、サーベイランスが有益であるかどうかの評価ができないため、サーベイランスの推奨または反対を行うことはできない - アルファ 1 抗トリプシン欠乏症、非アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎。 病変が超音波で検出されると、診断は、直径 1 cm を超える典型的な外観の病変で放射線学的に確立できます。 生検は、画像上で非定型の症状がみられる場合にのみ義務付けられています。 HCC のステージング HCC のステージングは​​、いくつかのシステムを使用して行うことができます。 現在、最も広く使用されている病期分類システムはバルセロナ クリニック肝臓がん (BCLC) 病期分類システムであり、基礎となる肝疾患、腫瘍の特徴、および一般的なパフォーマンス ステータスが考慮されます。 この病期分類システムは、治療に直結し、治療の決定が容易になるため人気があります。 進行期 HCC: 医学療法の現在の役割 西側諸国では、患者の約 30% が BCLC ステージ 0 または A の HCC であることが、監視または偶然に確認されています。 これらの患者には、現在は外科的または介入的治療のみを含む治療オプションを適用できます。 しかし、移植を受けた患者を除き、根治治療を受けた患者は、治療後 5 年以内に 70 ～ 80% の症例で腫瘍が再発し、最終的に BCLC B または BCLC C 期の疾患に進行します。 別の 20% の患者は、非常に進行した段階の BCLC D と診断されており、非代償性肝硬変 (Child-Pugh C) の症状があるか、進行した腫瘍があります。 これらの患者の生存期間は非常に短く、治療介入の影響を受けることはなく、最善の支持療法を受ける資格しかありません。 現在、HCC の医学療法の領域は、進行期の BCLC C の設定にあります。いかなる種類の従来の化学療法も、特に成人患者の無作為化対照試験における全生存期間において、有意な治療効果を示したことはなく、治療に推奨することはできません。今日のHCCの。 ドキソルビシンを使用しない従来のシスプラチンベースの化学療法、テクノロジーとイノベーションは、明らかに異なる疾患実体である小児肝芽腫の治療にしか使用できません。 肝芽腫では、シスプラチンベースの化学療法は生存率を改善し、切除と組み合わせると 80% 以上の患者に治癒をもたらすことさえできます。 HCC の治療は 2007 年に劇的に変化し、進行期の HCC における標的薬剤、特にチロシンキナーゼ阻害剤の使用の成功から得られた最初のデータが発表されました。 マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) 細胞内シグナル伝達経路を介したアップレギュレートされたシグナル伝達は、腫瘍血管新生と同様に、肝細胞癌の発生に重要な役割を果たします。キナーゼ (ERK) であり、腫瘍の増殖、分化、および生存のメディエーターです。 MAPK カスケードなどの極めて重要な経路の特定は、ソラフェニブなどの標的治療の開発につながりました。 ソラフェニブは、細胞表面のチロシンキナーゼと、MAPK カスケードの下流の細胞内 Raf キナーゼを阻害する経口活性マルチキナーゼ阻害剤です。 ソラフェニブは、進行性腎細胞癌の治療に広く利用されており、以前にこの適応症でレビューされています。 最近、ソラフェニブは、肝細胞がんの治療に使用するために米国と EU でも承認されました。これは、この適応症で承認された最初の全身薬です。 実際、現在の米国の治療ガイドラインでは、Child-Pugh クラス A である切除不能な HCC 患者の最初の唯一の治療オプションとしてソラフェニブを推奨しています。 VEGFR-3、血小板由来増殖因子受容体 (PDGFR)-B、cKIT、FMS 様チロシンキナーゼ 3 (FLT-3)、および RET。 ソラフェニブによって阻害される細胞内Rafセリン/スレオニンキナーゼアイソフォームには、Raf-1(またはC-Raf)、野生型B-Rafおよび変異B-Rafが含まれます。 これらのキナーゼは、腫瘍細胞の増殖と腫瘍の血管新生に関与しています。 In vitro では、ヒト肝細胞癌細胞株 PLC/PRF/5 および HepG2 において、ソラフェニブによる細胞増殖の用量依存的阻害が見られました。 さらに、ＴＵＮＥＬ（末端デオキシヌクレオチドトランスフェラーゼｄ－ウリジン三リン酸ニック末端標識）染色によって評価されるように、ソラフェニブ暴露後に用量依存的なアポトーシスの誘導が見られた。 PCL/PRF/5 および HepG2 細胞における Raf/MEK/ERK シグナル伝達経路のソラフェニブによる阻害は、とりわけ、MEK および ERK リン酸化の阻害によって示されました。 ソラフェニブは、PCL/PRF/5 ヒト肝細胞癌のマウス異種移植モデルにおける用量依存的抗腫瘍活性を示しました。 ソラフェニブ 10 または 30 mg/kg/日を 16 または 21 日間経口投与されたマウスでは、49% および 78% の有意な腫瘍増殖抑制が見られた (P 16 週および 48 (35.0%) の両方で疾患が進行した (残りの 32 人の患者 [ 23.4%] は、独立したレビューには利用できませんでした)。 ソラフェニブの場合、進行までの期間の中央値は 4.2 か月 (治験責任医師の評価) または 5.5 か月 (独立した評価) で、全生存期間の中央値は 9.2 か月でした。 第 III 相試験 無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設、第 III 相試験（SHARP 試験）で、進行性 HCC 患者における経口ソラフェニブの臨床効果を調べた（22）。 包含基準は、組織学的に証明された進行肝細胞癌であり、測定可能な未治療病変が少なくとも1つあり、ECOGパフォーマンスステータスが0〜2で、Child-PughクラスAで、以前に全身治療を受けていません。 902 人の患者がスクリーニングされ、602 人が経口ソラフェニブ 400 mg を 1 日 2 回投与される群 (n=299) またはプラセボ群 (n=303) に無作為に割り付けられました。 治療期間の中央値は、ソラフェニブ投与群で 23 週間、プラセボ投与群で 19 週間でした。 無作為化の前に、肉眼的な血管浸潤および/または肝外への広がり、ECOGのパフォーマンスステータス、および地理的領域に従って、患者を層別化しました。 ベースラインの特徴に関しては、患者の平均年齢は 65.5 歳でした。患者の 87% は男性でした。患者の 87.5% はヨーロッパ出身でした。患者の 96.5% は Child-Pugh クラス A でした。患者の 54%、38.5%、および 7.5% は、ベースラインで 0、1、2 の ECOG パフォーマンス ステータスを持っていました。患者の 17.5% と 82.5% は、バルセロナ クリニック肝臓がんグループのステージ B および C のがんを患っていました。患者の 70% に血管浸潤および/または肝外への転移がみられました。 主要評価項目は、全生存期間と症状の進行までの時間（無作為化から、がん治療の機能評価への患者の反応がベースラインから4ポイント低下するまでの時間として定義されます[FHSI-8]は、次回の来院時に確認され、悪化ECOG パフォーマンス ステータス 4、または死亡)。 進行までの時間（独立した中央レビューによって評価）は、事前に指定された副次評価項目でした。 腫瘍応答率は、固形腫瘍における応答評価基準 (RECIST) を使用して評価されました。 分析は、治療意図（ITT）集団で実施されました（22）。 ソラフェニブは、SHARP 試験で進行肝細胞癌患者の生存率を有意に改善しました (22)。 生存期間の中央値は、ソラフェニブで 10.7 か月、プラセボで 7.9 か月で、ハザード比 (HR) は 0.69 (95% CI 0.55, 0.88; P = 0.00058) でした。 計画された 2 回目の中間解析の後、SHARP 試験は、この生存結果に基づいて早期に終了しました。 試験終了時、症状が進行するまでの時間（FHSI-8基準を使用して評価）において、ソラフェニブとプラセボのレシピエントの間に有意差はありませんでした。進行までの期間の中央値 (独立した中央審査によって評価) は、プラセボを投与された患者よりもソラフェニブを投与された患者の方が有意に長く (5.5 か月対 2.8 か月)、HR は 0.58 (95% CI 0.44, 0.74; P 全体の研究デザイン スクリーニングおよび治療前の治験責任医師/共同治験責任医師/研究コーディネーター • 病歴 • 生検および病理のレビュー • 身体検査およびバイタルサイン • 以前または同時の投薬および処置のレビュー • Child-Pugh 評価 • ECOG 評価 • 病変の測定• 研究の適格性の決定 • 書面、署名および日付のインフォームド コンセント 臨床検査 • 血液学: CBC、鑑別 • 血清学: HBV、HCV、および HIV • バイマーカーのレベル: c-KIT、可溶性 VEGFR-2、-3。 • 凝固：血小板、PT、PTT、INR • 肝機能検査 • 血清妊娠検査（必要に応じて） 放射線検査 • 胸部の CT スキャン（または MRI） • 腹部の CT スキャン（または MRI） • PET スキャン 患者 • レビュー患者情報リーフレットの治療期間 ベースライン来院 - 1日目 治験責任医師/共同治験責任医師/治験コーディネーター • 併用薬および治療法のレビュー • ECOGのレビュー • ソラフェニブ患者の処方 • ソラフェニブの開始 6-8週サイクル ソラフェニブサイクル 0週目- 6/8 臨床検査を毎週実施 • 血液学: CBC、鑑別 • 血清学: HBV、HCV、および HIV • 凝固: 血小板、PT、PTT、INR の検査結果を毎週 • 患者を隔週で診察週 患者 • 適切な用量のソラフェニブを服用 • 毎週血液検査に行く • 隔週で治験責任医師/共同治験責任医師に相談 最初のソラフェニブサイクル (5 週 + 1 週間) 後に来院 治験責任医師/共同治験責任医師/治験コーディネーター • 物理検査 • 併用薬および治療法のレビュー • Child-Pugh の再評価 • ECOG の再評価 • 病変の測定 • 有害事象の記録 臨床検査 • 血液学: CBC、鑑別 • 凝固: 血小板、PT、PTT、INR •肝機能検査 放射線検査 • 腹部の CT スキャン (または MRI) 経過観察 (3 か月ごと)* 治験責任医師/治験責任医師/治験コーディネーター • 身体検査 • 併用薬および併用療法のレビュー • Child-Pugh 再評価• ECOG の再評価 • 病変の測定 • 有害事象の記録 臨床検査 • 血液学: CBC、鑑別 • 凝固: 血小板、PT、PTT、INR • バイオマーカー: c-KIT、VEGFR -2、-3 • 肝機能検査 • 放射線検査 • 腹部の CT スキャン (または MRI) *患者は、安定した疾患または部分奏効または進行のいずれかに基づいてフォローアップされます。 RECISTによって）。 進行がある場合は、他の生検が行われ、組織がさらに評価されます。

研究手順 すべての臨床検査は通常どおり実施され、追加の特定の検査は、肝臓病研究センター (LDRC) または KSU-リヤドのプロテオミクス ラボで実施されます。 血液は、各生検で 3 つの 7 ml チューブに収集されます。 ソラフェニブが作用する経路、すなわち MAP キナーゼ経路について、cDNA マイクロアレイ解析を行います。 分析は、KSU-Riyadh の LDRC で行われます。 • 組織サンプルは、イメージング ガイダンスの下で腫瘍からすべての患者で取得されます • 腫瘍組織生検は、ベースライン時および研究終了時/研究エンドポイントが満たされたときに実行されます o 最低 3 cm の腫瘍組織が得られます ( 2-3 針のパス)。 o LDRC へのサンプルの輸送は、ドライアイス上で行われます。 o 得られた組織は、処理するまで-80℃で瞬間凍結します。 o 組織は、RAF 経路に関与する遺伝子について検査されます。 o 新鮮な腫瘍組織からの遺伝子発現は、mRNA 定量化のために RT-PCR を使用して定量化されます。 アップレギュレートされた遺伝子が特定されると、対応するプロテオーム発現が潜在的な血清マーカーについて血清でテストされます。 プロテオーム試験は、質量分析法を使用して実行されます。 追加の特定の血液検査がLDRCで実施されます。 血液は、2 つの 7 ml EDTA チューブ (紫色の上部) と 1 つのプレーン チューブ (赤色の上部) に採取されます。 血液サンプルは肝生検と同時に採取されます。 採取された血液は直ちにドライアイス上で LDRC に輸送され、-80℃で保存されます。 必要に応じて、個々の患者が研究のエンドポイントに達したとき、または研究の完了時に、サンプルを解凍し、データを分析します。 肝生検サンプルもドライアイスで LDRC に輸送され、その後の分析のために -80oC で急速冷凍されます。 血液および組織は、LDRC スタッフとの事前調整によって収集および輸送され、SOLID レジストラ (Nouf Alanezi) および/または KAMC-リヤドの試験 CRC によって調整されます。 人口統計学的データ、臨床データ、検査データ、および放射線データを含むすべての患者関連データは、必要に応じて SOLID レジストリの包括的な HCC eCRF に収集されます。 レジストリの機能として、患者に関するすべてのデータは、患者の識別子を削除するためにエンコードされます。 研究終了時の調査のために保存されたすべての血液サンプルはバーコード化され、ステッカーは簡単に検索できるように SOLID レジストリ ID にタグ付けされます。

研究対象 この研究は約 3 年間実施される予定で、患者は 24 か月間追跡されます。 研究の包含および除外基準を満たすHCCを呈するすべての連続した患者は、参加のためにアプローチされます。 平均して、約 200 人の HCC 患者が複数の研究センターで毎年評価されています。 60人の患者が研究に適格であり、そのうち40人が研究のために募集されると予想しています. KSA（KSU、LDRC; KAMC-Riyadh）の 2 ～ 3 か所のセンターから合計 40 人の患者が募集されます。 これらの 15 人の患者のうち、リヤドの King Abdulaziz Medical City から募集されます。 募集は研究の最初の年に完了する予定です。

治療期間および被験者の除去 患者は 24 か月間追跡されます。 容認できない有害事象のために研究から除外された患者は、有害事象の解消または安定化まで追跡されます。 患者は、次の時点までソラフェニブによる治療を継続する必要があります。患者の状態において、治験責任医師の判断により、患者をさらなる治療に容認できないものにする。 放射線学的進行が見られた場合、患者は治験薬の投与を継続することができます。 治験薬の継続に関する決定は、患者の臨床状態に関する治験責任医師の判断に基づいて、治験責任医師の裁量で下されます。 一般に、治験責任医師の意見では、患者が治験薬を継続することで利益を得る可能性がある場合、患者はソラフェニブを継続することが示唆されています。

治療の説明 患者の悪性腫瘍を治療する目的で、ソラフェニブ以外の治験薬または市販薬または治療法を投与することはできません。 ソラフェニブは、1 日 2 回 200mg（400mg）の錠剤を 2 錠、朝と夕方に食事なしで（少なくとも食事の 1 時間前または 2 時間後に）服用します。 減量が必要な場合は、ソラフェニブの用量を 1 日 2 回 200 mg に減らすことができます。 さらに減量が必要な場合は、400 mg を 1 日おきに 1 回に減量することもできます。 報告された有害事象、潜在的なリスク、および適切な用量変更について以下に説明します。 インフォームド コンセント: 患者が適格基準を満たしていることが判明し、参加に関心を示した場合は、インフォームド コンセントを完了する前に、他の治療オプションについても患者と話し合います。 患者がインフォームドコンセントに署名する前に、研究関連の手順は実施されません。 被験者には患者情報シートのコピーが提供され、質問をしたり、説明を求めたりする機会が与えられます。