Mechanizm oporności na sorafenib u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym

Wprowadzenie Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest poważnym problemem zdrowotnym, powodującym ponad 626 000 nowych przypadków rocznie na całym świecie. Jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów związanych z rakiem na świecie. Na zachodzie choroba jest diagnozowana u 30 do 40% wszystkich pacjentów we wczesnych stadiach i jest podatna na leczenie potencjalnie lecznicze, takie jak terapie chirurgiczne (resekcja i przeszczep wątroby) oraz zabiegi lokoregionalne (ablacja częstotliwościami radiowymi). W Królestwie Arabii Saudyjskiej nie ma jasnych badań epidemiologicznych, które podałyby rzeczywistą częstość występowania HCC w populacji saudyjskiej, jednak saudyjska rejestracja raka umieściła go wśród pięciu najczęstszych nowotworów w kraju. Sorafenib stał się lekiem z wyboru w leczeniu zaawansowanego HCC i wykazał działanie antyangiogenne i antyproliferacyjne. Jest inhibitorem kinazy, który zmniejsza proliferację komórek nowotworowych in vitro. Wykazano, że sorafenib hamuje wiele kinaz wewnątrzkomórkowych (CRAF, BRAF i zmutowany BRAF) i na powierzchni komórek (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-B). Uważa się, że kilka z tych kinaz bierze udział w sygnalizacji komórek nowotworowych, angiogenezie i apoptozie. W międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym sorafenib wykazał statystycznie istotną przewagę nad placebo pod względem przeżycia całkowitego (HR: 0,69, p=0,00058). Końcowa analiza czasu do progresji nowotworu była również znacznie dłuższa w protokole nr: 1.0 z dnia 1 sierpnia 2013 r. Skrócony tytuł: HCC — badanie sorafenibu Poufne Page 11 Długoterminowy kompleksowy krajowy plan na rzecz nauki, technologii i innowacji Ramię sorafenibu. Korzyść ta została obliczona w miesiącach ze względu na szybkie pojawienie się oporności u wielu pacjentów. Dlatego indywidualizacja leczenia pacjentów z najbardziej oczekiwaną odpowiedzią i unikanie go u pacjentów z opornymi nowotworami pobudziło te badania do oceny, dlaczego niektórzy pacjenci rozwijają oporność na tę terapię.

Przegląd literatury Epidemiologia Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest szóstą najczęstszą przyczyną raka na świecie z roczną zapadalnością na ponad 711 000 nowych przypadków i trzecią najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka z roczną śmiertelnością 679 000 pacjentów. Najczęściej HCC rozwija się w marskości wątroby, niezależnie od etiologii. W świecie zachodnim przewlekłe nadużywanie alkoholu i niealkoholowe stratohepatitis są mniej więcej tak samo ważnymi czynnikami etiologicznymi marskości jak przewlekłe zapalenie wątroby typu c. Szacuje się, że w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu C u około 20% pacjentów ostatecznie rozwinie się marskość wątroby po 20-30 latach zakażenia. Szacuje się, że po stwierdzeniu marskości roczne ryzyko rozwoju HCC wynosi od 3 do 4%, w dużej mierze niezależnie od etiologii marskości. Rozpoznanie HCC HCC jest najczęściej bezobjawowy we wczesnym stadium choroby. Bez odpowiednich programów nadzoru nad pacjentami z marskością wątroby diagnoza jest ustalana tylko w zaawansowanym stadium choroby. Skuteczność nadzoru za pomocą ultradźwięków (i, w mniejszym stopniu, pomiaru alfa-fetoproteiny) została ustalona w prospektywnych badaniach zarówno na zachodzie, jak i na wschodzie. obserwacja przez doświadczonych ultrasonografów umożliwia wyleczenie nawet u 75% pacjentów, podczas gdy nie ma leczenia bez odpowiedniego nadzoru. Zaleca się obserwację następujących grup pacjentów: nosiciele wirusowego zapalenia wątroby typu B, mężczyźni z Azji > 40 lat, kobiety z Azji > 50 lat, wszyscy nosiciele marskości wątroby typu B, HCC w wywiadzie rodzinnym, Afrykanie w wieku powyżej 20 lat. W przypadku niewymienionych powyżej nosicieli zapalenia wątroby typu B bez marskości wątroby ryzyko HCC różni się w zależności od ciężkości podstawowej choroby wątroby, aktywności zapalnej w ramach długoterminowego kompleksowego krajowego planu na rzecz nauki, technologii i innowacji. Pacjenci z wysokimi stężeniami HBV DNA oraz pacjenci z trwającą czynnością zapalną wątroby pozostają w grupie ryzyka wystąpienia HCC. Marskość niezwiązana z wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Zapalenie wątroby typu C, marskość alkoholowa, hemochromatoza genetyczna, pierwotna marskość żółciowa wątroby. Chociaż następujące grupy mają zwiększone ryzyko HCC, nie można sformułować zaleceń za lub przeciw nadzorowi, ponieważ brak danych wyklucza ocenę, czy nadzór byłby korzystny: niedobór alfa1-antytrypsyny, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Po wykryciu zmiany za pomocą ultradźwięków diagnozę można ustalić radiologicznie w przypadku zmian o typowym wyglądzie powyżej 1 cm średnicy. Biopsja jest wskazana tylko w przypadkach, gdy w obrazie obrazowym obraz jest nietypowy. Stopień zaawansowania HCC Stopień zaawansowania HCC można przeprowadzić przy użyciu kilku systemów. obecnie najczęściej stosowanym systemem oceny stopnia zaawansowania jest system klasyfikacji raka wątroby w klinice barcelońskiej (BCLC), który uwzględnia podstawową chorobę wątroby, charakterystykę guza, a także ogólny stan sprawności. Ten system stopniowania jest popularny, ponieważ jest bezpośrednio powiązany z leczeniem, co ułatwia podejmowanie decyzji dotyczących leczenia. Zaawansowany HCC: obecna rola terapii medycznych W krajach zachodnich około 30% pacjentów jest identyfikowanych z HCC w stadium 0 lub A BCLC, poprzez obserwację lub przypadkowo. U tych pacjentów można zastosować opcje lecznicze, które obecnie obejmują jedynie leczenie chirurgiczne lub interwencyjne. Jednak u leczonych pacjentów, z wyjątkiem tych, którzy przeszli przeszczep, wystąpi nawrót nowotworu w 70 do 80% przypadków w ciągu 5 lat terapii i ostatecznie dojdzie do progresji choroby do stadium BCLC B lub BCLC C. Kolejne 20% pacjentów jest diagnozowanych w bardzo zaawansowanych stadiach BCLC D, z objawami zdekompensowanej marskości wątroby (Child-Pugh C) lub zaawansowanym nowotworem. Pacjenci ci mają bardzo krótkie przeżycie, na które nie ma wpływu żadna interwencja terapeutyczna i kwalifikują się jedynie do otrzymania najlepszej opieki podtrzymującej. Obecnie domeną terapii medycznych HCC jest zaawansowany BCLC C. Konwencjonalna chemioterapia jakiegokolwiek rodzaju nigdy nie wykazała żadnych znaczących korzyści terapeutycznych, szczególnie w zakresie przeżycia całkowitego w randomizowanych badaniach kontrolowanych u dorosłych pacjentów i nie może być zalecana w leczeniu HCC dzisiaj. Konwencjonalna chemioterapia oparta na cisplatynie, technologia i innowacje bez doksorubicyny mają zastosowanie tylko w leczeniu dziecięcego wątrobiaka zarodkowego, który jest wyraźnie odmienną jednostką chorobową. W przypadku wątrobiaka zarodkowego chemioterapia oparta na cisplatynie poprawia przeżywalność, aw połączeniu z resekcją może nawet zapewnić wyleczenie u ponad 80% pacjentów. Leczenie farmakologiczne HCC zmieniło się radykalnie w 2007 roku, kiedy to zaprezentowano pierwsze dane dotyczące skutecznego stosowania leków celowanych w zaawansowanym stadium HCC, w szczególności inhibitorów kinazy tyrozynowej. Regulowana w górę sygnalizacja poprzez wewnątrzkomórkowy szlak transdukcji sygnału kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK) odgrywa kluczową rolę w rozwoju raka wątrobowokomórkowego, podobnie jak angiogeneza guza. Szlak MAPK obejmuje Raf, kinazę MAPK (MEK) i regulowany sygnałem zewnątrzkomórkowym Kinaza (ERK) i jest mediatorem proliferacji, różnicowania i przeżycia guza. Identyfikacja kluczowych szlaków, takich jak kaskada MAPK, doprowadziła do opracowania ukierunkowanych terapii, takich jak Sorafenib. Sorafenib jest aktywnym po podaniu doustnym inhibitorem multikinaz, który hamuje powierzchniowe komórkowe kinazy tyrozynowe, jak również znajdujące się poniżej wewnątrzkomórkowe kinazy Raf w kaskadzie MAPK. Sorafenib jest szeroko dostępny do stosowania w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i był już wcześniej oceniany w tym wskazaniu. Ostatnio Sorafenib został również dopuszczony w USA i UE do stosowania w leczeniu raka wątrobowokomórkowego, jako pierwszy lek ogólnoustrojowy dopuszczony do stosowania w tym wskazaniu. Aktualne amerykańskie wytyczne dotyczące leczenia zalecają sorafenib jako pierwszą samodzielną opcję leczenia pacjentów z nieoperacyjnym HCC, którzy są w klasie A wg Childa-Pugha. Receptorowe kinazy tyrozynowe hamowane przez sorafenib obejmują receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR)-1, VEGFR-2, VEGFR-3, receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-B, cKIT, kinaza tyrozynowa podobna do FMS 3 (FLT-3) i RET. Wewnątrzkomórkowe izoformy kinazy serynowo/treoninowej Raf hamowane przez Sorafenib obejmują Raf-1 (lub C-Raf), B-Raf typu dzikiego i Mutant B-Raf. Kinazy te biorą udział w proliferacji komórek nowotworowych i angiogenezie guza. Zależne od dawki hamowanie proliferacji komórek in vitro obserwowano po podaniu sorafenibu w liniach komórkowych ludzkiego raka wątrobowokomórkowego PLC/PRF/5 i HepG2. Ponadto po ekspozycji na sorafenib zaobserwowano zależną od dawki indukcję apoptozy, co oceniono za pomocą barwienia metodą TUNEL (znakowanie nick end transferazą d-urydynotrifosforanu terminalnej transferazy deoksynukleotydowej). Hamowanie przez sorafenib szlaku sygnałowego Raf/MEK/ERK w komórkach PCL/PRF/5 i HepG2 wykazano m.in. poprzez hamowanie fosforylacji MEK i ERK. Sorafenib wykazał numer protokołu: 1.0 z dnia 01 sierpnia 2013 r. Skrócony tytuł: HCC — badanie sorafenibu Poufne Page 14 Długoterminowy kompleksowy krajowy plan na rzecz nauki, technologii i innowacji Zależna od dawki aktywność przeciwnowotworowa w mysim modelu heteroprzeszczepu ludzkiego raka wątrobowokomórkowego PCL/PRF/5. Znaczące zahamowanie wzrostu guza o 49% i 78% zaobserwowano u myszy otrzymujących doustnie Sorafenib w dawce 10 lub 30 mg/kg/dobę przez 16 lub 21 dni (zarówno P 16 tygodni, jak i 48 (35,0%) miało postępującą chorobę (pozostałe 32 pacjentów [ 23,4%] nie były dostępne do niezależnej oceny). W przypadku sorafenibu mediana czasu do progresji wyniosła 4,2 miesiąca (ocena badacza) lub 5,5 miesiąca (ocena niezależna), a mediana całkowitego czasu przeżycia wyniosła 9,2 miesiąca. Badanie III fazy Skuteczność kliniczną sorafenibu doustnego badano u pacjentów z zaawansowanym HCC w randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu III fazy (badanie SHARP) (22). Kryteriami włączenia były potwierdzony histologicznie, zaawansowany rak wątrobowokomórkowy, z co najmniej jedną mierzalną nieleczoną zmianą, stan sprawności ECOG 0-2, klasa A Child-Pugh i brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego. Przebadano 902 pacjentów, a 602 losowo przydzielono do grup otrzymujących doustnie sorafenib w dawce 400 mg dwa razy na dobę (n=299) lub placebo (n=303). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 23 tygodnie u osób otrzymujących sorafenib i 19 tygodni u osób otrzymujących placebo. Przed randomizacją pacjentów stratyfikowano według makroskopowej inwazji naczyń i/lub rozsiewu pozawątrobowego, stanu sprawności wg ECOG i regionu geograficznego. Jeśli chodzi o charakterystykę wyjściową, średni wiek pacjentów wynosił 65,5 lat; 87% pacjentów stanowili mężczyźni; 87,5% pacjentów pochodziło z Europy; 96,5% pacjentów miało klasę A w skali Childa-Pugha; 54%, 38,5% i 7,5% pacjentów miało wyjściowy stan sprawności w skali ECOG 0, 1, 2; 17,5% i 82,5% pacjentów miało raka w stadium B i C grupy Barcelona Clinic Liver Cancer Group; a u 70% pacjentów wystąpiła inwazja naczyń i/lub rozprzestrzenianie się pozawątrobowe. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były całkowity czas przeżycia i czas do progresji objawów (zdefiniowany jako czas od randomizacji do 4-punktowego spadku odpowiedzi pacjenta w porównaniu z wartością wyjściową na wskaźnik objawów czynnościowych wątroby i dróg żółciowych w ocenie czynnościowej leczenia raka [FHSI-8] potwierdzony podczas następnej wizyty, pogorszenie do stanu sprawności ECOG 4 lub zgon). Czas do progresji (oceniany przez niezależną centralną ocenę) był wcześniej określonym drugorzędowym punktem końcowym. Wskaźniki odpowiedzi nowotworu oceniano za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST). Analizy przeprowadzono w populacji ITT (intent-to-treat) (22). Sorafenib istotnie poprawiał przeżywalność u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym w badaniu SHARP (22). Mediana czasu przeżycia wyniosła 10,7 miesiąca w przypadku sorafenibu i 7,9 miesiąca w przypadku placebo, co daje współczynnik ryzyka (HR) 0,69 (95% CI 0,55; 0,88; p = 0,00058). Po drugiej zaplanowanej analizie pośredniej badanie SHARP zakończono wcześniej na podstawie tego wyniku przeżycia. W momencie zakończenia badania nie było istotnej różnicy między osobami przyjmującymi sorafenib i placebo pod względem czasu do wystąpienia progresji objawów (ocenianego na podstawie kryteriów FHSI-8).Mediana czasu do progresji (oceniona przez niezależną centralną ocenę) była istotnie dłuższa u pacjentów otrzymujących sorafenib niż u pacjentów otrzymujących placebo (5,5 vs. Okres poprzedzający leczenie Badacz/ współbadacz/koordynator badania • Wywiad medyczny • Biopsja i przegląd patologii • Badanie fizykalne i oznaki życiowe • Przegląd poprzednich lub równoczesnych leków i procedur • Ocena Child-Pugh • Ocena ECOG • Pomiar zmian • Określenie uprawnień do udziału w badaniu • Pisemna, podpisana i opatrzona datą zgoda Badania laboratoryjne • Hematologia: morfologia krwi, różnicowanie • Serologia: HBV, HCV i HIV • Poziomy bimarkerów: c-KIT, rozpuszczalny VEGFR-2,-3. • Koagulacja: płytki krwi, PT, PTT, INR • Testy czynnościowe wątroby • Test ciążowy z surowicy (w stosownych przypadkach) Badania radiologiczne • Tomografia komputerowa (lub MRI) klatki piersiowej • Tomografia komputerowa (lub MRI) jamy brzusznej • Badanie PET pacjenta • Przegląd ulotki informacyjnej dla pacjenta Okres leczenia Wizyta wyjściowa - Dzień 1 Badacz/ Współbadacz/ Koordynator badania • Przegląd jednocześnie stosowanych leków i terapii • Przegląd ECOG • Przepisanie pacjentowi Sorafenibu • Rozpoczęcie cyklu Sorafenib 6-8 tygodni Cykl Sorafenib Tydzień 0- 6/8 Badania laboratoryjne do wykonania co tydzień • Hematologia: morfologia krwi, różnicowanie • Serologia: HBV, HCV i HIV • Koagulacja: płytki krwi, PT, PTT, INR wyniki badań laboratoryjnych co tydzień • Wizyta u pacjentów co drugi tydzień Pacjent • Przyjmuje odpowiednią dawkę sorafenibu • Co tydzień udaje się na badanie krwi • Co drugi tydzień konsultuje się z badaczem/badaczem współbadającym Wizyta po pierwszym cyklu sorafenibu (tydzień 5 + 1 tydzień) Badacz/współbadacz/koordynator badania • Fizyczny badanie • Przegląd jednocześnie stosowanych leków i terapii • Ponowna ocena Child-Pugh • Ponowna ocena ECOG • Pomiar zmian • Rejestracja zdarzeń niepożądanych Badania laboratoryjne • Hematologia: morfologia krwi, różnicowanie • Koagulacja: płytki krwi, PT, PTT, INR • Testy czynnościowe wątroby Badania radiologiczne • Tomografia komputerowa (lub MRI) jamy brzusznej Wizyty kontrolne (co 3 miesiące)* Badacz/ współbadacz/koordynator badania • Badanie przedmiotowe • Przegląd stosowanych jednocześnie leków i terapii • Ponowna ocena Child-Pugh • Ponowna ocena ECOG • Pomiar zmian chorobowych • Rejestrowanie zdarzeń niepożądanych Badania laboratoryjne • Hematologia: CBC, różnicowanie • Koagulacja: płytki krwi, PT, PTT, INR • Biomarkery: c-KIT, VEGFR -2,-3 w 12. tygodniu. • Testy czynnościowe wątroby Badania radiologiczne • Tomografia komputerowa (lub MRI) jamy brzusznej *Pacjent będzie obserwowany w oparciu o stabilizację choroby lub częściową odpowiedź lub progresję na podstawie profesji radiologa (która jest oceniana przez RECIST). W przypadku osób z progresją zostanie pobrana inna biopsja, a tkanka zostanie poddana dalszej ocenie.

Procedury badawcze Wszystkie testy laboratoryjne będą przeprowadzane normalnie, z dodatkowymi specyficznymi testami do wykonania w Centrum Badań nad Chorobami Wątroby (LDRC) lub w Laboratorium Proteomiki, KSU-Riyadh. Przy każdej biopsji krew będzie pobierana do trzech probówek o pojemności 7 ml. Analiza mikromacierzy cDNA zostanie przeprowadzona na szlakach, na które oddziałuje Sorafenib, a mianowicie na szlaku kinazy MAP. Analiza zostanie przeprowadzona w LDRC, KSU-Riyadh. • Próbki tkanek zostaną pobrane od wszystkich pacjentów z guza pod kontrolą obrazowania • Biopsje tkanki guza zostaną wykonane na początku badania i na końcu badania/po osiągnięciu punktu końcowego badania o Zostanie pobrane co najmniej 3 cm tkanki guza ( 2-3 przejścia igły). o Transport próbek do LDRC będzie odbywał się na suchym lodzie. o Uzyskana tkanka zostanie szybko zamrożona w temperaturze -800C do czasu przetworzenia. o Tkanka zostanie zbadana pod kątem genów biorących udział w szlaku RAF. o Ekspresja genetyczna ze świeżej tkanki nowotworowej zostanie określona ilościowo przy użyciu RT-PCR w celu ilościowego określenia mRNA. Po zidentyfikowaniu genów regulowanych w górę, ich odpowiadająca im ekspresja proteomiczna zostanie przetestowana w surowicy pod kątem potencjalnych markerów surowicy. Badania proteomiczne zostaną przeprowadzone przy użyciu spektroskopii mas. Dodatkowe specyficzne badania krwi zostaną wykonane w LDRC. Krew zostanie pobrana do dwóch 7 ml probówek z EDTA (fioletowa góra) i jednej zwykłej probówki (czerwona górna część). Próbki krwi będą pobierane w tym samym czasie co biopsja wątroby. Pobrana krew zostanie natychmiast przetransportowana do LDRC na suchym lodzie i przechowywana w temperaturze -80oC. Próbki zostaną rozmrożone, a dane przeanalizowane, gdy dany pacjent osiągnie punkt końcowy badania lub, odpowiednio, po zakończeniu badania. Próbki biopsji wątroby zostaną również przetransportowane na suchym lodzie do LDRC i szybko zamrożone w temperaturze -80oC do późniejszej analizy. Krew i tkanki będą pobierane i transportowane po wcześniejszym uzgodnieniu z personelem LDRC i będą koordynowane przez rejestratora SOLID (Nouf Alanezi) i/lub CRC badania w KAMC-Riyadh. Wszystkie dane dotyczące pacjentów, w tym dane demograficzne, kliniczne, laboratoryjne i radiologiczne, będą gromadzone w obszernym eCRF HCC rejestru SOLID, w stosownych przypadkach. Cechą rejestru jest to, że wszystkie dane dotyczące pacjentów są kodowane w celu usunięcia wszelkich identyfikatorów pacjentów. Wszystkie próbki krwi przechowywane do badań na koniec badania zostaną oznaczone kodami kreskowymi, a naklejki zostaną oznaczone identyfikatorami rejestru SOLID w celu łatwego wyszukiwania.

Uczestnicy badania Oczekuje się, że badanie potrwa około 3 lat, a pacjenci będą obserwowani przez okres 24 miesięcy. Wszyscy kolejni pacjenci z HCC spełniający kryteria włączenia i wyłączenia z badania zostaną zaproszeni do udziału. Średnio około 200 pacjentów z HCC jest ocenianych rocznie w ośrodkach wielobadawczych. Przewidujemy, że do badania kwalifikuje się 60 pacjentów, z których 40 zostanie zrekrutowanych do badania. W sumie 40 pacjentów zostanie zrekrutowanych z 2-3 ośrodków w KSA (KSU, LDRC; KAMC-Riyadh). Spośród tych 15 pacjentów będzie rekrutowanych z miasta King Abdulaziz Medical City w Rijadzie. Zakończenie rekrutacji planowane jest na I rok studiów.

Czas trwania leczenia i usuwanie pacjentów Pacjenci będą obserwowani przez okres 24 miesięcy. Pacjenci usunięci z badania z powodu niedopuszczalnych zdarzeń niepożądanych będą obserwowani do czasu ustąpienia lub ustabilizowania się zdarzenia niepożądanego. Pacjenci mają kontynuować terapię Sorafenibem do czasu • progresji choroby • spełnienia kryterium przerwania terapii, takiego jak: o współistniejąca choroba uniemożliwiająca dalsze stosowanie leczenia o nieakceptowalne zdarzenia niepożądane o decyzja pacjenta o wycofaniu się z badania o zmiany ogólne lub specyficzne w stanie pacjenta sprawiają, że pacjent nie może zostać poddany dalszemu leczeniu w ocenie badacza. W przypadku progresji radiologicznej pacjenci mogą nadal otrzymywać badany lek. Decyzje dotyczące kontynuacji badania leku będą podejmowane według uznania badacza, na podstawie oceny badacza dotyczącej stanu klinicznego pacjenta. Ogólnie sugeruje się, aby pacjenci kontynuowali przyjmowanie sorafenibu, jeśli w opinii badacza pacjent może odnieść korzyści z kontynuowania leczenia badanym lekiem. Usunięcie pacjentów, a przyczyna usunięcia zostanie udokumentowana.

Opis leczenia Żadne eksperymentalne ani komercyjne środki ani terapie inne niż sorafenib nie mogą być stosowane z zamiarem leczenia nowotworu złośliwego pacjenta. Sorafenib będzie podawany w dawce 2 tabletek po 200 mg (400 mg), przyjmowanych dwa razy dziennie, rano i wieczorem, bez jedzenia (co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku). Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę sorafenibu można zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę. Jeśli konieczne jest dodatkowe zmniejszenie dawki, dawkę można zmniejszyć do pojedynczej dawki 400 mg co drugi dzień. Zgłoszone zdarzenia niepożądane, potencjalne ryzyko i odpowiednie modyfikacje dawki opisano poniżej. Świadoma zgoda: jeśli okaże się, że pacjent spełnia kryteria kwalifikacyjne i wyrazi zainteresowanie udziałem, przed wyrażeniem świadomej zgody zostaną omówione z pacjentem również inne opcje leczenia. Żadne procedury związane z badaniem nie będą przeprowadzane przed podpisaniem przez pacjenta świadomej zgody. Pacjent otrzyma kopię karty informacyjnej pacjenta i będzie miał możliwość zadania dowolnego pytania lub uzyskania wyjaśnień.