Mechanismus der Sorafenib-Resistenz bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Einführung Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist ein großes Gesundheitsproblem, das weltweit jährlich mehr als 626.000 neue Fälle verursacht. Es ist weltweit die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache. Im Westen wird die Krankheit bei 30 bis 40 % aller Patienten in frühen Stadien diagnostiziert und ist potenziell kurativen Behandlungen wie chirurgischen Therapien (Resektion und Lebertransplantation) und lokoregionären Verfahren (Radiofrequenzablation) zugänglich. Es gibt keine klaren epidemiologischen Studien im Königreich Saudi-Arabien, die die tatsächliche Inzidenz von HCC in der saudischen Bevölkerung angeben, aber die saudische Krebsregistrierung hat es als eine der fünf häufigsten Krebsarten des Landes bezeichnet. Sorafenib hat sich als Mittel der Wahl bei der Behandlung von fortgeschrittenem HCC herausgestellt und hat eine antiangiogene und antiproliferative Wirkung gezeigt. Es ist ein Kinase-Inhibitor, der die Proliferation von Tumorzellen in vitro verringert. Es wurde gezeigt, dass Sorafenib mehrere intrazelluläre (CRAF, BRAF und mutierte BRAF) und Zelloberflächenkinasen (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 und PDGFR-B) hemmt. Von mehreren dieser Kinasen wird angenommen, dass sie an der Signalübertragung, Angiogenese und Apoptose von Tumorzellen beteiligt sind. In einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie der Phase 3 bei Patienten mit inoperablem hepatozellulärem Karzinom zeigte Sorafenib einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Placebo für das Gesamtüberleben (HR: 0,69, p = 0,00058). Die endgültige Analyse der Zeit bis zur Tumorprogression war auch signifikant länger in der Protokollnummer: 1.0 vom 01.08.2013 Kurztitel: HCC – Sorafenib-Studie Vertraulich Seite 11 Der langfristige umfassende nationale Plan für Wissenschaft, Technologie und Innovation Sorafenib-Arm. Dieser Vorteil wurde aufgrund des schnellen Auftretens von Resistenzen bei vielen Patienten in Monaten berechnet. Daher hat die Individualisierung der Behandlung auf Patienten mit dem erwarteten Ansprechen und deren Vermeidung bei Patienten mit resistenten Krebsarten diese Forschung angeregt, um zu untersuchen, warum einige Patienten eine Resistenz gegen diese Therapie entwickeln.

Literaturübersicht Epidemiologie Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit die sechsthäufigste Krebsursache mit einer jährlichen Inzidenz von über 711.000 Neuerkrankungen und die dritthäufigste Krebstodesursache mit einer jährlichen Sterblichkeit von 679.000 Patienten. Am häufigsten entwickelt sich ein HCC bei Zirrhose, unabhängig von der Ätiologie. In der westlichen Welt sind chronischer Alkoholmissbrauch und nichtalkoholische Stratohepatitis ungefähr die ebenso wichtigen ätiologischen Faktoren für Zirrhose wie chronische Hepatitis C. Bei chronischer Hepatitis C entwickeln schätzungsweise etwa 20 % der Patienten nach 20-30 Jahren Infektion schließlich eine Zirrhose. Sobald eine Zirrhose festgestellt wurde, wird das jährliche Risiko, ein HCC zu entwickeln, auf 3 bis 4 % geschätzt, weitgehend unabhängig von der Ätiologie der Zirrhose. Diagnose von HCC HCC ist im Frühstadium der Erkrankung meist asymptomatisch. Ohne geeignete Überwachungsprogramme für Zirrhosepatienten wird die Diagnose nur im fortgeschrittenen Krankheitsstadium gestellt. Die Wirksamkeit der Überwachung durch Ultraschall (und in geringerem Maße durch Alpha-Fetoprotein-Messung) wurde in prospektiven Studien sowohl im Westen als auch im Osten nachgewiesen. die Überwachung durch erfahrene Sonographen macht eine kurative Behandlung bei bis zu 75 % der Patienten möglich, während es ohne angemessene Überwachung keine kurative Behandlung gibt. Die Überwachung wird für die folgenden Patientengruppen empfohlen: Hepatitis-B-Träger asiatische Männer > 40 Jahre, asiatische Frauen > 50 Jahre, alle zirrhotischen Hepatitis-B-Träger, HCC in der Familienanamnese, Afrikaner über 20 Jahre. Bei Hepatitis-B-Trägern ohne Zirrhose, die oben nicht aufgeführt sind, variiert das HCC-Risiko je nach Schweregrad der zugrunde liegenden Lebererkrankung, dem Langfristigen Umfassenden Nationalen Plan für Wissenschaft, Technologie und Innovation. Patienten mit hohen HBV-DNA-Konzentrationen und Patienten mit anhaltender hepatischer Entzündungsaktivität bleiben einem HCC-Risiko ausgesetzt. Nicht-Hepatitis-B-Zirrhose Hepatitis C, alkoholische Zirrhose, genetische Hämochromatose, primäre biliäre Zirrhose. Obwohl die folgenden Gruppen ein erhöhtes HCC-Risiko haben, können keine Empfehlungen für oder gegen eine Überwachung ausgesprochen werden, da fehlende Daten eine Einschätzung darüber ausschließen, ob eine Überwachung sinnvoll wäre – Alpha1-Antitrypsin-Mangel, nichtalkoholische Steatohepatitis, Autoimmunhepatitis. Sobald eine Läsion durch Ultraschall erkannt wird, kann die Diagnose radiologisch bei Läsionen mit einem typischen Erscheinungsbild von mehr als 1 cm Durchmesser gestellt werden. Eine Biopsie ist nur in Fällen mit atypischer Darstellung in der Bildgebung vorgeschrieben. Staging von HCC Das Staging von HCC kann mit mehreren Systemen erfolgen. Das derzeit am weitesten verbreitete Staging-System ist das Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging-System , das die zugrunde liegende Lebererkrankung, Tumormerkmale sowie den allgemeinen Leistungsstatus berücksichtigt . Dieses Staging-System ist beliebt, da es direkt mit der Behandlung verbunden ist und Behandlungsentscheidungen erleichtert. HCC im fortgeschrittenen Stadium: die aktuelle Rolle medizinischer Therapien In den westlichen Ländern werden etwa 30 % der Patienten mit einem HCC im BCLC-Stadium 0 oder A entweder durch Überwachung oder zufällig identifiziert. Für diese Patienten können kurative Optionen angewendet werden, die derzeit nur chirurgische oder interventionelle Behandlungen beinhalten. Kurativ behandelte Patienten, mit Ausnahme derjenigen, die sich einer Transplantation unterzogen haben, erleiden jedoch in 70 bis 80 % der Fälle innerhalb von 5 Jahren der Therapie ein Tumorrezidiv und entwickeln sich schließlich zu einer Erkrankung im BCLC B- oder BCLC C-Stadium. Weitere 20 % der Patienten werden in sehr fortgeschrittenen Stadien BCLC D diagnostiziert, die entweder symptomatisch für die dekompensierte Zirrhose (Child-Pugh C) sind oder einen fortgeschrittenen Tumor haben. Diese Patienten haben ein sehr kurzes Überleben, das durch keine therapeutische Intervention beeinflusst werden kann, und haben nur Anspruch auf eine bestmögliche unterstützende Behandlung. Gegenwärtig liegt die Domäne der medizinischen Therapien für HCC im Stadium des BCLC C im fortgeschrittenen Stadium. Konventionelle Chemotherapie jeglicher Art hat nie einen bedeutenden therapeutischen Nutzen gezeigt, insbesondere in Bezug auf das Gesamtüberleben in randomisierten kontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten, und kann für die Behandlung nicht empfohlen werden von HCC heute. Herkömmliche Cisplatin-basierte Chemotherapie, Technologie und Innovation ohne Doxorubicin hat nur einen Platz in der Behandlung des Hepatoblastoms im Kindesalter, das eine deutlich andere Krankheitsentität darstellt. Beim Hepatoblastom verbessert eine auf Cisplatin basierende Chemotherapie das Überleben und kann in Kombination mit einer Resektion bei über 80 % der Patienten sogar eine Heilung bewirken. Die medizinische Behandlung von HCC hat sich 2007 dramatisch verändert, als die ersten Daten über den erfolgreichen Einsatz zielgerichteter Wirkstoffe im fortgeschrittenen Stadium des HCC, insbesondere Tyrosinkinase-Inhibitoren, präsentiert wurden. Die hochregulierte Signalübertragung durch den intrazellulären Signaltransduktionsweg der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung des hepatozellulären Karzinoms, ebenso wie die Tumorangiogenese. Der MAPK-Weg umfasst Raf, MAPK-Kinase (MEK) und extrazelluläres Signal reguliert Kinase (ERK) und ist ein Mediator der Tumorproliferation, Differenzierung und des Überlebens. Die Identifizierung zentraler Signalwege wie der MAPK-Kaskade führte zur Entwicklung zielgerichteter Behandlungen wie Sorafenib. Sorafenib ist ein oral wirksamer Multikinase-Inhibitor, der die Zelloberflächen-Tyrosinkinasen sowie nachgeschaltete intrazelluläre Raf-Kinasen in der MAPK-Kaskade hemmt. Sorafenib ist für die Anwendung bei der Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms weit verbreitet und wurde in dieser Indikation bereits früher überprüft. Kürzlich wurde Sorafenib auch in den USA und der EU zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms zugelassen, das erste systemische Medikament, das in dieser Indikation zugelassen wurde. In der Tat empfehlen die aktuellen US-amerikanischen Behandlungsrichtlinien Sorafenib als erste einsame Behandlungsoption bei Patienten mit inoperablem HCC, die der Child-Pugh-Klasse A angehören. VEGFR-3, Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR)-B, cKIT, FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT-3) und RET. Zu den intrazellulären Raf-Serin/Threonin-Kinase-Isoformen, die durch Sorafenib gehemmt werden, gehören Raf-1 (oder C-Raf), Wildtyp-B-Raf und mutiertes B-Raf. Diese Kinasen sind an der Tumorzellproliferation und der Tumorangiogenese beteiligt. In vitro wurde mit Sorafenib eine dosisabhängige Hemmung der Zellproliferation bei den humanen hepatozellulären Karzinom-Zelllinien PLC/PRF/5 und HepG2 beobachtet. Darüber hinaus wurde nach Sorafenib-Exposition eine dosisabhängige Induktion von Apoptose beobachtet, wie durch TUNEL-Färbung (terminale Desoxynukleotid-Transferase-D-Uridintriphosphat-Nick-End-Markierung) festgestellt wurde. Die Hemmung des Raf/MEK/ERK-Signalwegs durch Sorafenib in PCL/PRF/5- und HepG2-Zellen wurde unter anderem durch die Hemmung der MEK- und ERK-Phosphorylierung gezeigt. Sorafenib demonstrierte Protokollnummer: 1.0 vom 1. August 2013 Kurztitel: HCC – Sorafenib-Studie Vertraulich Page 14 The Long-Term Comprehensive National Plan for Science, Technology and Innovation dosisabhängige Antitumoraktivität im murinen Xenograft-Modell des humanen hepatozellulären PCL/PRF/5-Karzinoms. Eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums von 49 % und 78 % wurde bei Mäusen beobachtet, die Sorafenib 10 oder 30 mg/kg/Tag oral über 16 oder 21 Tage erhielten (beide P 16 Wochen und 48 (35,0 %) hatten eine fortschreitende Erkrankung (die verbleibenden 32 Patienten [ 23,4 %] standen für eine unabhängige Überprüfung nicht zur Verfügung). Unter Sorafenib betrug die mediane Zeit bis zur Progression 4,2 Monate (Bewertung durch den Prüfarzt) oder 5,5 Monate (unabhängige Bewertung) und die mediane Dauer des Gesamtüberlebens 9,2 Monate. Phase-III-Studie Die klinische Wirksamkeit von oralem Sorafenib wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie (der SHARP-Studie) untersucht (22). Einschlusskriterien waren ein histologisch gesichertes, fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom mit mindestens einer messbaren unbehandelten Läsion, ein ECOG-Leistungsstatus von 0–2, Child-Pugh-Klasse A und keine vorherige systemische Behandlung. 902 Patienten wurden gescreent und 602 wurden randomisiert und erhielten zweimal täglich 400 mg Sorafenib oral (n = 299) oder Placebo (n = 303). Die mediane Behandlungsdauer betrug 23 Wochen bei Sorafenib-Empfängern und 19 Wochen bei Placebo-Empfängern. Vor der Randomisierung wurden die Patienten nach makroskopischer Gefäßinvasion und/oder extrahepatischer Ausbreitung, ECOG-Leistungsstatus und geografischer Region stratifiziert. In Bezug auf die Baseline-Charakteristika betrug das mittlere Patientenalter 65,5 Jahre; 87 % der Patienten waren männlich; 87,5 % der Patienten stammten aus Europa; 96,5 % der Patienten waren Child-Pugh-Klasse A; 54 %, 38,5 % und 7,5 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen ECOG-Leistungsstatus von 0, 1, 2; 17,5 % bzw. 82,5 % der Patienten hatten Leberkrebs der Barcelona-Klinik-Gruppe im Stadium B und C; und 70 % der Patienten hatten eine Gefäßinvasion und/oder eine extrahepatische Ausbreitung. Die primären Endpunkte waren das Gesamtüberleben und die Zeit bis zur symptomatischen Progression (definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zu einem 4-Punkte-Abfall des Ansprechens des Patienten auf den beim nächsten Besuch bestätigten hepatobiliären Symptomindex [FHSI-8] gegenüber dem Ausgangswert, Verschlechterung bis ECOG-Leistungsstatus 4 oder Tod). Die Zeit bis zur Progression (bewertet durch eine unabhängige zentrale Überprüfung) war ein vorab festgelegter sekundärer Endpunkt. Die Tumoransprechraten wurden anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) bewertet. Die Analysen wurden in der Intent-to-treat (ITT)-Population durchgeführt (22). Sorafenib verbesserte signifikant das Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom in der SHARP-Studie (22). Die mediane Überlebensdauer betrug 10,7 Monate mit Sorafenib und 7,9 Monate mit Placebo, was eine Hazard Ratio (HR) von 0,69 (95 % KI 0,55; 0,88; p = 0,00058) ergibt. Nach der zweiten geplanten Zwischenauswertung wurde die SHARP-Studie aufgrund dieses Überlebensergebnisses vorzeitig beendet. Zum Zeitpunkt des Studienendes gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Sorafenib- und Placeboempfängern in der Zeit bis zur symptomatischen Progression (bewertet anhand der FHSI-8-Kriterien).Die mediane Zeit bis zur Progression (bewertet durch eine unabhängige zentrale Überprüfung) war bei Patienten, die Sorafenib erhielten, signifikant länger als bei Patienten, die Placebo erhielten (5,5 vs. 2,8 Monate), mit einer HR von 0,58 (95 % KI 0,44; 0,74; P Gesamtdesign der Studie Screening und Vorbehandlungszeitraum Prüfer/Co-Prüfer/Studienkoordinator • Anamnese • Biopsie und Überprüfung der Pathologie • Körperliche Untersuchung und Vitalfunktionen • Überprüfung früherer oder gleichzeitiger Medikationen und Verfahren • Child-Pugh-Beurteilung • ECOG-Beurteilung • Messung der Läsion(en). • Bestimmung der Studieneignung • Schriftliche, unterschriebene und datierte Einverständniserklärung Laboruntersuchungen • Hämatologie: CBC, Differential • Serologie: HBV, HCV und HIV • Die Niveaus der Bimarker: c-KIT, lösliches VEGFR-2, -3. • Gerinnung: Blutplättchen, PT, PTT, INR • Leberfunktionstests • Serum-Schwangerschaftstest (falls zutreffend) Radiologische Untersuchungen • CT-Scan (oder MRT) des Brustkorbs • CT-Scan (oder MRT) des Abdomens • PET-Scan Patient • Überprüfung der Packungsbeilage Behandlungszeitraum Baseline-Besuch – Tag 1 Prüfarzt/Co-Prüfarzt/Studienkoordinator • Überprüfung der begleitenden Medikation und Therapien • Überprüfung des ECOG • Verschreibung von Sorafenib Patient • Beginn des 6-8-wöchigen Sorafenib-Zyklus Sorafenib-Zyklus Woche 0- 6/8 Wöchentlich durchzuführende Laboruntersuchungen • Hämatologie: CBC, Differential • Serologie: HBV, HCV und HIV • Gerinnung: Thrombozyten, PT, PTT, INR Ergebnisse der Laboruntersuchungen wöchentlich • Sehen Sie sich die Patienten gegenseitig an Woche Patient • Nimmt die angemessene Dosis Sorafenib ein • Geht jede Woche zur Blutuntersuchung • Konsultiert den Prüfarzt/Co-Prüfarzt jede zweite Woche Besuch nach dem ersten Sorafenib-Zyklus (Woche 5 + 1 Woche) Prüfarzt/Co-Prüfarzt/Studienkoordinator • Physikalisch Untersuchung • Überprüfung begleitender Medikationen und Therapien • Child-Pugh-Neubeurteilung • ECOG-Neubeurteilung • Messung der Läsion(en) • Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse Laboruntersuchungen • Hämatologie: CBC, Differential • Gerinnung: Thrombozyten, PT, PTT, INR • Leberfunktionstests Radiologische Untersuchungen • CT-Scan (oder MRT) des Abdomens Nachsorgeuntersuchungen (alle 3 Monate)* Prüfer/Co-Prüfer/Studienkoordinator • Körperliche Untersuchung • Überprüfung begleitender Medikamente und Therapien • Child-Pugh-Neubewertung • ECOG-Neubewertung • Messung der Läsion(en) • Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse Laboruntersuchungen • Hämatologie: CBC, Differential • Gerinnung: Blutplättchen, PT, PTT, INR • Die Biomarker: c-KIT, VEGFR -2, -3 in Woche 12. • Leberfunktionstests Radiologische Untersuchungen • CT-Scan (oder MRT) des Abdomens * Der Patient wird entweder auf der Grundlage einer stabilen Krankheit oder eines teilweisen Ansprechens oder einer Progression nachuntersucht, dies basierend auf dem radiologischen Beruf (der beurteilt wird von RECIST). Bei Patienten mit Progression wird eine andere Biopsie entnommen und das Gewebe weiter untersucht.

Studienverfahren Alle Labortests werden wie gewohnt durchgeführt, wobei zusätzliche spezifische Tests im Liver Disease Research Center (LDRC) oder im Proteomics Lab, KSU-Riyadh, durchgeführt werden. Bei jeder Biopsie wird Blut in drei 7-ml-Röhrchen entnommen. Die cDNA-Microarray-Analyse wird an den Signalwegen durchgeführt, auf die Sorafenib wirkt, nämlich dem MAP-Kinase-Signalweg. Die Analyse wird bei LDRC, KSU-Riyadh durchgeführt. • Gewebeproben werden bei allen Patienten aus dem Tumor unter Bildgebungsführung entnommen • Tumorgewebebiopsien werden zu Studienbeginn und am Ende der Studie/wenn der Studienendpunkt erreicht ist durchgeführt o Es werden mindestens 3 cm Tumorgewebe entnommen ( 2-3 Nadelstiche). o Der Probentransport zum LDRC erfolgt auf Trockeneis. o Das gewonnene Gewebe wird bis zur Verarbeitung bei -800 °C schockgefroren. o Das Gewebe wird auf Gene getestet, die am RAF-Signalweg beteiligt sind. o Die genetische Expression aus dem frischen Tumorgewebe wird mittels RT-PCR zur mRNA-Quantifizierung quantifiziert. Sobald hochregulierte Gene identifiziert sind, wird ihre entsprechende proteomische Expression im Serum auf potenzielle Serummarker getestet. Proteomiktests werden mittels Massenspektroskopie durchgeführt. Zusätzliche spezifische Bluttests werden im LDRC durchgeführt. Das Blut wird in zwei 7-ml-EDTA-Röhrchen (violetter Deckel) und einem einfachen Röhrchen (roter Deckel) gesammelt. Gleichzeitig mit der Leberbiopsie werden Blutproben entnommen. Das entnommene Blut wird sofort auf Trockeneis zum LDRC transportiert und bei -80 °C gelagert. Die Proben werden aufgetaut und die Daten analysiert, wenn der einzelne Patient den Studienendpunkt erreicht hat oder, je nach Relevanz, am Ende der Studie. Leberbiopsieproben werden ebenfalls auf Trockeneis zum LDRC transportiert und für die anschließende Analyse bei -80 °C schockgefroren. Blut und Gewebe werden nach vorheriger Absprache mit dem LDRC-Personal gesammelt und transportiert und vom SOLID-Registrar (Nouf Alanezi) und/oder dem Studien-CRC in KAMC-Riyadh koordiniert. Alle patientenbezogenen Daten, einschließlich demografischer, klinischer, Labor- und radiologischer Daten, werden gegebenenfalls im umfassenden HCC eCRF des SOLID-Registers erfasst. Als Merkmal des Registers werden alle patientenbezogenen Daten verschlüsselt, um jegliche Patientenkennungen zu entfernen. Alle Blutproben, die für Untersuchungen am Ende der Studie aufbewahrt werden, werden mit Strichcodes versehen und die Aufkleber mit den SOLID-Registrierungskennungen zum einfachen Abrufen versehen.

Studienteilnehmer Die Studie wird voraussichtlich etwa 3 Jahre laufen und die Patienten werden über einen Zeitraum von 24 Monaten nachbeobachtet. Alle konsekutiven Patienten mit HCC, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien der Studie erfüllen, werden zur Teilnahme aufgefordert. In den Multi-Studienzentren werden jährlich durchschnittlich etwa 200 Patienten mit HCC evaluiert. Wir gehen davon aus, dass 60 Patienten für die Studie in Frage kommen, von denen 40 für die Studie rekrutiert werden. Insgesamt 40 Patienten werden aus 2 - 3 Zentren in KSA (KSU, LDRC; KAMC-Riyadh) rekrutiert. Von diesen 15 Patienten werden aus King Abdulaziz Medical City, Riad, rekrutiert. Die Rekrutierung soll im ersten Studienjahr abgeschlossen werden.

Dauer der Behandlung und Entfernung von Probanden Die Patienten werden über einen Zeitraum von 24 Monaten nachbeobachtet. Patienten, die wegen inakzeptabler unerwünschter Ereignisse aus der Studie ausgeschlossen wurden, werden bis zur Auflösung oder Stabilisierung des unerwünschten Ereignisses nachbeobachtet. Die Patienten sollen die Therapie mit Sorafenib fortsetzen, bis • Fortschreiten der Erkrankung • Bis ein Kriterium für das Absetzen der Therapie erfüllt ist, wie o gleichzeitige Erkrankung, die eine weitere Verabreichung der Behandlung verhindert, o nicht akzeptable unerwünschte Ereignisse, o der Patient entscheidet, aus der Studie auszuscheiden, o allgemeine oder spezifische Veränderungen im Zustand des Patienten den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes für eine weitere Behandlung unannehmbar machen. Im Falle einer radiologischen Progression können die Patienten das Studienmedikament weiterhin erhalten. Entscheidungen über die Fortsetzung der Studienmedikation werden nach Ermessen des Prüfarztes getroffen, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes über den klinischen Zustand des Patienten. Im Allgemeinen wird empfohlen, dass Patienten Sorafenib beibehalten, wenn der Patient nach Meinung des Prüfarztes von einer Fortsetzung der Studienmedikation profitieren könnte. Ausschluss von Probanden und der Grund für den Ausschluss werden dokumentiert.

Behandlungsbeschreibung Außer Sorafenib dürfen keine in der Erprobung befindlichen oder kommerziellen Wirkstoffe oder Therapien mit der Absicht verabreicht werden, die bösartige Erkrankung des Patienten zu behandeln. Sorafenib wird in einer Dosis von 2 Tabletten zu 200 mg (400 mg) verabreicht, die zweimal täglich morgens und abends ohne Nahrung eingenommen werden (mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit). Wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, kann die Sorafenib-Dosis auf 200 mg zweimal täglich reduziert werden. Wenn eine weitere Dosisreduktion erforderlich ist, kann die Dosis jeden zweiten Tag auf eine Einzeldosis von 400 mg reduziert werden. Gemeldete unerwünschte Ereignisse, potenzielle Risiken und geeignete Dosisanpassungen sind nachstehend beschrieben. Einverständniserklärung: Wenn festgestellt wird, dass ein Patient die Eignungskriterien erfüllt und Interesse an einer Teilnahme bekundet, werden auch andere Behandlungsoptionen mit dem Patienten besprochen, bevor die Einverständniserklärung abgegeben wird. Es werden keine studienbezogenen Verfahren durchgeführt, bevor der Patient die Einverständniserklärung unterzeichnet hat. Der Proband erhält eine Kopie des Patienteninformationsblatts und erhält die Möglichkeit, Fragen zu stellen oder um Klärung zu bitten.