진행성 간세포암종 환자에서 소라페닙 내성 기전

소개 간세포 암종(HCC)은 전 세계적으로 매년 626,000건 이상의 새로운 사례가 발생하는 주요 건강 문제입니다. 전 세계적으로 암 관련 사망의 세 번째로 높은 원인입니다. 서양에서는 이 질병이 초기 단계에서 모든 환자의 30~40%에서 진단되며 외과적 치료(절제 및 간 이식) 및 국소 시술(고주파 절제)과 같은 잠재적인 치료 치료가 가능합니다. 사우디 아라비아 왕국에는 사우디 인구에서 HCC의 실제 발생률을 제공하는 명확한 역학 연구는 없지만 사우디 암 등록에서는 이를 국내 상위 5대 암 중 하나로 분류했습니다. Sorafenib은 진행성 HCC 치료에서 선택 치료제로 부상했으며 항혈관신생 및 항증식 효과를 입증했습니다. Vitro에서 종양 세포 증식을 감소시키는 키나제 억제제입니다. 소라페닙은 여러 세포내(CRAF, BRAF 및 돌연변이 BRAF) 및 세포 표면 키나제(KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 및 PDGFR-B)를 억제하는 것으로 나타났습니다. 이들 키나아제 중 몇몇은 종양 세포 신호전달, 혈관신생 및 세포사멸에 관여하는 것으로 생각됩니다. 절제 불가능한 간세포 암종 환자를 대상으로 한 3상 국제, 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약 대조 시험에서 Sorafenib은 전체 생존에 대해 위약보다 통계적으로 유의한 이점을 보였습니다(HR: 0.69, p=0.00058). 종양 진행까지의 시간에 대한 최종 분석은 프로토콜 번호: 2013년 8월 1일자 1.0 짧은 제목: HCC - Sorafenib study Confidential Page 11 The Long-Term Comprehensive National Plan for Science, Technology and Innovation Sorafenib arm에서 상당히 더 길었습니다. 이 이점은 많은 환자에서 저항이 빠르게 나타나기 때문에 몇 개월 만에 계산되었습니다. 따라서 가장 기대되는 반응이 있는 환자에게 치료를 개별화하고 저항성 암 환자에서 치료를 피함으로써 일부 환자가 이 요법에 저항성을 갖게 되는 이유를 평가하는 연구가 자극되었습니다.

문헌 검토 역학 간세포 암종(HCC)은 전 세계적으로 6번째로 흔한 암 원인으로 연간 711,000건 이상의 새로운 사례가 발생하며 암 사망의 세 번째로 흔한 원인으로 연간 679,000명의 환자가 사망합니다. 가장 일반적으로 HCC는 병인에 관계없이 간경변증에서 발생합니다. 서양에서는 만성 알코올 남용과 비알코올성 층간염이 만성 c형 간염과 마찬가지로 간경변증의 중요한 병인인자 정도이다. 만성 C형 간염 환자의 약 20%는 감염 후 20-30년 후에 결국 간경화로 발전하는 것으로 추정됩니다. 일단 간경변증이 발생하면, 간경변증의 원인에 관계없이 연간 HCC 발병 위험은 3~4%로 추정됩니다. 간세포암의 진단 간세포암종은 초기 단계의 질병에서 대부분 무증상입니다. 간경변증 환자에 대한 적절한 감시 프로그램이 없으면 병기가 진행된 경우에만 진단이 내려집니다. 초음파에 의한 감시의 효능(그리고 알파-태아단백 측정에 의한 정도는 적음)은 서부와 동부의 전향적 시험에서 확립되었습니다. 숙련된 초음파기사에 의한 감시는 환자의 75%까지 완치적 치료가 가능하며, 적절한 감시 없이는 치료가 불가능합니다. 다음 환자 그룹에 대한 감시가 권장됩니다: B형 간염 보균자 아시아인 남성 > 40세, 아시아인 여성 > 50세, 모든 간경변성 B형 간염 보균자, HCC의 가족력, 20세 이상의 아프리카인. 위에 나열되지 않은 비간경변성 B형 간염 보균자의 경우 HCC의 위험은 근본적인 간 질환의 중증도, 과학, 기술 및 혁신에 대한 장기 종합 국가 계획 염증 활동에 따라 다릅니다. HBV DNA 농도가 높은 환자와 간 염증 활동이 진행 중인 환자는 여전히 HCC의 위험이 있습니다. 비간염 B형 간경변증 C형 간염, 알코올성 간경변증, 유전성 혈색소침착증, 원발성 담즙성 간경변증. 다음 그룹은 HCC의 위험이 증가하지만 데이터 부족으로 인해 감시가 유익한지 여부에 대한 평가가 불가능하기 때문에 감시에 대한 권장 또는 반대 권고를 할 수 없습니다. 병변이 초음파로 발견되면 직경 1cm 이상의 전형적인 모양을 가진 병변에서 방사선학적으로 진단이 확립될 수 있습니다. 생검은 이미징에서 비정형적인 프레젠테이션이 있는 경우에만 의무화됩니다. HCC의 병기 결정 HCC의 병기 결정은 여러 시스템을 사용하여 수행할 수 있습니다. 현재 가장 널리 사용되는 병기결정체계는 기저 간질환, 종양의 특성 및 전반적인 수행상태를 고려하는 BCLC(Barcelona Clinic Liver Cancer) 병기결정체계이다. 이 병기 시스템은 치료와 직접적으로 연결되어 있어 치료 결정이 쉬워 인기가 높습니다. 진행된 HCC: 의료 요법의 현재 역할 서방 국가에서 약 30%의 환자가 감시를 통해 또는 우연히 BCLC 단계 0 또는 A의 HCC로 식별됩니다. 이러한 환자의 경우 치료 옵션을 적용할 수 있으며 현재는 외과적 또는 중재적 치료만 포함됩니다. 그러나 이식을 받은 환자를 제외하고 근치적으로 치료받은 환자는 치료 5년 이내에 70~80%의 경우에서 종양이 재발하고 결국 BCLC B 또는 BCLC C 병기로 진행하게 됩니다. 또 다른 20%의 환자는 비대상성 간경변증(Child-Pugh C)의 증상이 있거나 종양이 진행된 매우 진행된 BCLC D 단계에서 진단됩니다. 이러한 환자는 생존 기간이 매우 짧아서 어떤 치료적 중재에도 영향을 받을 수 없으며 최상의 지원 치료만 받을 자격이 있습니다. 현재 HCC에 대한 의료 요법의 영역은 진행된 BCLC C 병기입니다. 모든 종류의 기존 화학 요법은 특히 성인 환자의 무작위 대조 시험에서 전체 생존에서 의미 있는 치료 이점을 전혀 보여주지 않았으며 치료에 권장할 수 없습니다. 오늘 HCC의. 기존의 시스플라틴 기반 화학 요법, 독소루비신 없는 기술 및 혁신은 분명히 다른 질병 개체인 소아 간모세포종의 치료에만 적용됩니다. 간모세포종에서 시스플라틴 기반 화학요법은 생존율을 개선하고 절제와 결합할 때 환자의 80% 이상에서 치료를 제공할 수도 있습니다. HCC의 의학적 치료는 2007년에 급격하게 변화했으며, 진행 단계 HCC에서 표적 제제, 특히 티로신 키나아제 억제제의 성공적인 사용에 대한 첫 번째 데이터가 제시되었습니다. 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MAPK) 세포내 신호 전달 경로를 통한 상향 조절된 신호 전달은 종양 혈관신생과 마찬가지로 간세포 암종 발병에 중요한 역할을 합니다. MAPK 경로는 Raf, MAPK 키나아제(MEK) 및 세포외 신호 조절 키나제(ERK)는 종양 증식, 분화 및 생존의 매개체입니다. MAPK 캐스케이드와 같은 중추 경로의 식별은 Sorafenib과 같은 표적 치료법의 개발로 이어졌습니다. 소라페닙은 MAPK 캐스케이드에서 하류 세포내 Raf 키나아제뿐만 아니라 세포 표면 티로신 키나아제를 억제하는 경구 활성 멀티키나아제 억제제입니다. 소라페닙은 진행성 신장 세포 암종의 치료에 광범위하게 사용할 수 있으며 이전에 이 적응증에 대해 검토되었습니다. 최근 소라페닙은 미국과 EU에서 간세포 암종 치료에 사용하도록 승인되었으며, 이 적응증에 승인된 최초의 전신 약물입니다. 실제로 현재 미국 치료 가이드라인에서는 Child-Pugh class A인 절제 불가능한 간세포암종 환자의 1차 치료 옵션으로 소라페닙을 권장하고 있습니다. VEGFR-3, 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR)-B, cKIT, FMS 유사 티로신 키나아제 3(FLT-3) 및 RET. 소라페닙에 의해 억제되는 세포내 Raf 세린/트레오닌 키나제 이소형은 Raf-1(또는 C-Raf), 야생형 B-Raf 및 돌연변이 B-Raf를 포함한다. 이들 키나제는 종양 세포 증식 및 종양 혈관형성에 관여한다. 시험관 내에서 인간 간세포 암종 세포주 PLC/PRF/5 및 HepG2에서 소라페닙으로 세포 증식의 용량 의존적 억제가 관찰되었습니다. 또한, TUNEL(terminal deoxynucleotide transferase d-uridine triphosphate nick end labeling) 염색으로 평가한 바와 같이, Sorafenib 노출 후 세포자멸사의 용량 의존적 유도가 관찰되었습니다. PCL/PRF/5 및 HepG2 세포에서 Raf/MEK/ERK 신호 전달 경로의 Sorafenib에 의한 억제는 무엇보다도 MEK 및 ERK 인산화의 억제에 의해 나타났습니다. Sorafenib은 프로토콜 번호: 1.0(2013년 8월 1일자) 짧은 제목: HCC - Sorafenib 연구 기밀 Page 14 과학, 기술 및 혁신을 위한 장기 종합 국가 계획 PCL/PRF/5 인간 간세포 암종의 마우스 이종이식 모델에서 용량 의존적 항종양 활성을 시연했습니다. 49% 및 78%의 상당한 종양 성장 억제가 16일 또는 21일 동안 경구 소라페닙 10 또는 30 mg/kg/일을 투여받은 마우스에서 관찰되었습니다(P 16주 및 48(35.0%) 모두 진행성 질병을 가짐(나머지 32명의 환자 [ 23.4%]는 독립적인 검토가 불가능했습니다. 소라페닙의 경우 진행까지 걸리는 시간 중앙값은 4.2개월(연구자 평가) 또는 5.5개월(독립적 평가)이었으며 전체 생존 기간 중앙값은 9.2개월이었습니다. 3상 시험 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관, 3상 시험(SHARP 연구)에서 진행성 HCC 환자를 대상으로 경구 소라페닙의 임상적 효능을 조사했습니다(22). 포함 기준은 적어도 하나의 측정 가능한 치료되지 않은 병변, 0-2의 ECOG 수행 상태, Child-Pugh 클래스 A 및 사전 전신 치료가 없는 조직학적으로 입증된 진행성 간세포 암종이었습니다. 902명의 환자가 선별 검사를 받았고 602명은 Sorafenib 400mg을 1일 2회 경구 투여(n=299) 또는 위약(n=303)으로 무작위 배정되었습니다. 치료 기간 중앙값은 소라페닙 투여군에서 23주, 위약 투여군에서 19주였습니다. 무작위화 전에 환자는 거시적 혈관 침범 및/또는 간외 확산, ECOG 수행 상태 및 지리적 영역에 따라 계층화되었습니다. 기본 특성 측면에서 평균 환자 연령은 65.5세였습니다. 환자의 87%가 남성이었다. 환자의 87.5%가 유럽 출신이었다. 환자의 96.5%는 Child-Pugh 클래스 A였고; 환자의 54%, 38.5% 및 7.5%는 기준선에서 ECOG 수행 상태가 0, 1, 2였습니다. 환자의 17.5% 및 82.5%는 바르셀로나 클리닉 간암 그룹 B 및 C 단계 암을 가졌습니다. 환자의 70%는 혈관 침범 및/또는 간외 전파를 보였다. 1차 종료점은 전체 생존 및 증상 진행까지의 시간(무작위 배정에서 다음 방문 시 확인된 암 치료의 기능적 간담도 증상 지수[FHSI-8]에 대한 환자 반응이 기준선에서 4점 감소까지의 시간으로 정의됨), 악화 ECOG 수행 상태 4 또는 사망). 진행까지의 시간(독립적인 중앙 검토에 의해 평가됨)은 미리 지정된 2차 종료점이었습니다. 종양 반응률은 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST)을 사용하여 평가했습니다. ITT(intent-to-treat) 모집단(22)에서 분석을 수행했습니다. Sorafenib은 SHARP 시험에서 진행성 간세포 암종 환자의 생존율을 크게 개선했습니다(22). 평균 생존 기간은 소라페닙에서 10.7개월, 위약에서 7.9개월로 위험 비율(HR)이 0.69(95% CI 0.55, 0.88; P = 0.00058)였습니다. 두 번째 계획된 중간 분석에 이어 SHARP 연구는 이 생존 결과를 기반으로 조기 종료되었습니다. 연구 종료 시점에 증상이 진행되는 시간(FHSI-8 기준을 사용하여 평가)에서 소라페닙과 위약 수용자 간에 유의미한 차이가 없었습니다.진행 시간 중앙값(독립적인 중앙 검토에 의해 평가됨)은 소라페닙을 투여받은 환자에서 위약을 투여받은 환자보다 유의하게 더 길었으며(5.5개월 대 2.8개월), HR은 0.58(95% CI 0.44, 0.74; P 전체 연구 설계 스크리닝 및 치료 전 기간 연구자/공동 연구자/연구 코디네이터 • 병력 • 생검 및 병리 검토 • 신체 검사 및 활력 징후 • 이전 또는 동시 투약 및 절차 검토 • Child-Pugh 평가 • ECOG 평가 • 병변 측정 • 연구 적격성 결정 • 서면, 서명 및 날짜 정보에 입각한 동의 실험실 조사 • 혈액학: CBC, 감별 • 혈청학: HBV, HCV 및 HIV • 바이마커 수준: c-KIT, 가용성 VEGFR-2,-3. • 응고: 혈소판, PT, PTT, INR • 간 기능 검사 • 혈청 임신 검사(적절한 경우) 방사선 조사 • 흉부의 CT 스캔(또는 MRI) • 복부의 CT 스캔(또는 MRI) • 환자의 PET 스캔 • 검토 치료 기간 기준선 방문 - 1일차 조사자/공동 조사자/연구 코디네이터 • 병용 약물 및 요법 검토 • ECOG 검토 • Sorafenib 환자 처방 • Sorafenib 시작 6-8주 주기 Sorafenib 주기 0- 6/8 매주 수행되는 실험실 조사 • 혈액학: CBC, 감별 • 혈청학: HBV, HCV 및 HIV • 응고: 혈소판, PT, PTT, INR 매주 실험실 조사 결과 • 격주로 환자를 봅니다. 주 환자 • 적절한 용량의 소라페닙 복용 • 매주 혈액 검사 • 격주로 조사자/공동 조사자와 상담 첫 번째 소라페닙 주기 후 방문(5주 + 1주) 조사자/공동 조사자/연구 코디네이터 • 물리적 검사 • 병용 약물 및 요법 검토 • Child-Pugh 재평가 • ECOG 재평가 • 병변 측정 • 부작용 기록 실험실 조사 • 혈액학: CBC, 감별 • 응고: 혈소판, PT, PTT, INR • 간 기능 검사 방사선 조사 • 복부 CT 스캔(또는 MRI) 후속 방문(매 3개월)* 연구자/공동 연구자/연구 코디네이터 • 신체 검사 • 병용 약물 및 요법 검토 • Child-Pugh 재평가 • ECOG 재평가 • 병변 측정 • 부작용 기록 실험실 조사 • 혈액학: CBC, 감별 • 응고: 혈소판, PT, PTT, INR • 바이오 마커: c-KIT, VEGFR -2,-3 • 간 기능 검사 • 방사선 조사 • 복부 CT 스캔(또는 MRI) *환자는 안정적인 질병 또는 부분 반응 또는 진행 중 하나에 기초하여 추적 관찰될 것입니다. RECIST). 진행 중인 사람들의 경우 다른 생검을 실시하고 조직을 추가로 평가할 것입니다.

연구 절차 모든 실험실 테스트는 간 질환 연구 센터(LDRC) 또는 Proteomics Lab, KSU-Riyadh에서 수행되는 추가 특정 테스트와 함께 정상적으로 수행됩니다. 혈액은 각 생검 시 3개의 7ml ​​튜브에 수집됩니다. cDNA 마이크로어레이 분석은 Sorafenib에 의해 작용하는 경로, 즉 MAP 키나제 경로에서 수행됩니다. 분석은 LDRC, KSU-Riyadh에서 수행됩니다. • 조직 샘플은 이미징 지침 하에 종양에서 모든 환자에게서 얻을 것입니다. • 종양 조직 생검은 기준선 및 연구 종료 시/연구 종점이 충족될 때 수행됩니다. o 최소 3cm의 종양 조직을 얻을 것입니다( 2-3 바늘 패스). o 샘플을 LDRC로 운송하는 것은 드라이아이스로 이루어집니다. o 획득한 조직은 처리될 때까지 -800C에서 급속 동결됩니다. o RAF 경로에 관련된 유전자에 대해 조직을 테스트합니다. o 신선한 종양 조직의 유전적 발현은 mRNA 정량화를 위해 RT-PCR을 사용하여 정량화됩니다. 상향 조절된 유전자가 확인되면 해당 단백질 발현이 잠재적인 혈청 마커에 대해 혈청에서 테스트됩니다. Proteomic 테스트는 Mass Spectroscopy를 사용하여 수행됩니다. 추가 특정 혈액 검사는 LDRC에서 수행됩니다. 혈액은 7ml EDTA 튜브 2개(보라색 상단)와 일반 튜브 1개(빨간색 상단)에 수집됩니다. 혈액 샘플은 간 생검과 동시에 수집됩니다. 수집된 혈액은 즉시 드라이아이스에 담긴 LDRC로 운반되어 -80oC에서 보관됩니다. 개별 환자가 연구 종점을 만났을 때 또는 연구 완료 시 샘플을 해동하고 데이터를 분석합니다. 간 생검 샘플도 드라이아이스에 담아 LDRC로 옮기고 후속 분석을 위해 -80oC에서 급속 냉동합니다. 혈액과 조직은 LDRC 직원과의 사전 협의에 의해 수집 및 운송되며 SOLID 등록 기관(Nouf Alanezi) 및/또는 KAMC-Riyadh의 연구 CRC에 의해 조정됩니다. 인구통계학적, 임상적, 검사실 및 방사선학적 데이터를 포함한 모든 환자 관련 데이터는 적절한 경우 SOLID 레지스트리의 포괄적인 HCC eCRF에 수집됩니다. 레지스트리의 기능으로 환자 식별자를 제거하기 위해 모든 환자 관련 데이터가 인코딩됩니다. 연구 종료 조사를 위해 저장된 모든 혈액 샘플은 쉽게 검색할 수 있도록 SOLID 레지스트리 식별자에 바코드와 스티커 태그가 지정됩니다.

연구 대상 연구는 약 3년 동안 진행될 것으로 예상되며 환자는 24개월 동안 추적될 것입니다. 연구 포함 및 제외 기준을 만족하는 HCC를 나타내는 모든 연속 환자는 참여를 위해 접근할 것입니다. 평균적으로 약 200명의 HCC 환자가 다중 연구 센터에서 매년 평가됩니다. 우리는 60명의 환자가 연구에 참여할 자격이 있고 40명이 연구를 위해 모집될 것으로 예상합니다. KSA(KSU, LDRC; KAMC-Riyadh)의 2~3개 센터에서 총 40명의 환자를 모집합니다. 이 15명의 환자 중 Riyadh의 King Abdulaziz Medical City에서 모집할 예정입니다. 모집은 연구의 첫해에 완료 될 예정입니다.

치료 기간 및 피험자 제거 환자는 24개월 동안 추적됩니다. 용인할 수 없는 부작용으로 인해 연구에서 제외된 환자는 부작용이 해결되거나 안정화될 때까지 추적됩니다. 환자는 다음 때까지 소라페닙 치료를 계속해야 합니다. • 질병 진행 • 다음과 같은 치료 중단 기준이 충족될 때까지 o 추가 치료를 방해하는 동시 질병 o 허용할 수 없는 부작용 o 환자가 연구를 중단하기로 결정 o 일반적 또는 특정 변경 환자의 상태에서 조사관의 판단에 따라 환자를 추가 치료에 적합하지 않게 만듭니다. 방사선학적 진행의 경우, 환자는 연구 약물을 계속 받을 수 있습니다. 연구 약물 지속에 대한 결정은 환자의 임상 상태에 대한 조사자의 판단에 기초하여 조사자의 재량에 따라 내려질 것입니다. 일반적으로, 연구자의 의견에 따라 환자가 연구 약물을 계속 사용함으로써 이익을 얻을 수 있는 경우 환자는 소라페닙을 계속 사용하는 것이 좋습니다. 피험자 제거 및 제거 이유가 문서화될 것입니다.

치료 설명 환자의 악성 종양을 치료할 목적으로 Sorafenib 이외의 연구용 또는 상업용 제제나 치료법을 투여할 수 없습니다. 소라페닙은 200mg(400mg) 2정씩 1일 2회 아침과 저녁 공복(적어도 식전 1시간 또는 식후 2시간)에 투여한다. 용량 감량이 필요한 경우 소라페닙 용량을 1일 2회 200mg으로 감량할 수 있습니다. 추가 용량 감소가 필요한 경우 격일에 단일 400mg 용량으로 용량을 줄일 수 있습니다. 보고된 부작용, 잠재적 위험 및 적절한 용량 조정은 아래에 설명되어 있습니다. 사전 동의: 환자가 자격 기준을 충족하고 참여에 대한 관심을 표명하는 경우 사전 동의를 완료하기 전에 환자와 다른 치료 옵션에 대해서도 논의합니다. 환자가 정보에 입각한 동의서에 서명하기 전에 연구 관련 절차를 수행하지 않습니다. 피험자에게는 환자 정보 시트의 사본이 제공되며 질문을 하거나 설명을 구할 기회가 주어집니다.