Mekanisme for sorafenib-resistens hos patienter med avanceret hepatocellulært karcinom

Introduktion Hepatocellulært karcinom (HCC) er et stort sundhedsproblem, der tegner sig for mere end 626.000 nye tilfælde om året på verdensplan. Det er den tredje højeste årsag til kræftrelaterede dødsfald på verdensplan. I vest diagnosticeres sygdommen hos 30 til 40 % af alle patienter i tidlige stadier og er modtagelig for potentielt helbredende behandlinger, såsom kirurgiske terapier (resektion og levertransplantation) og lokoregionale procedurer (radiofrekvensablation). Der er ingen klare epidemiologiske undersøgelser i Kongeriget Saudi-Arabien, der giver den reelle forekomst af HCC i den saudiske befolkning, men den saudiske kræftregistrering har markeret det som blandt de fem bedste kræftformer i landet. Sorafenib er dukket op som den foretrukne behandling i behandlingen af ​​fremskreden HCC og har vist en anti-angiogene og anti-proliferativ effekt. Det er en kinaseinhibitor, der nedsætter tumorcelleproliferation in Vitro. Sorafenib har vist sig at hæmme multiple intracellulære (CRAF, BRAF og mutant BRAF) og celleoverfladekinaser (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 og PDGFR-B). Flere af disse kinaser menes at være involveret i tumorcellesignalering, angiogenese og apoptose. I et fase 3 internationalt, multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med patienter med ikke-operabelt hepatocellulært karcinom viste Sorafenib en statistisk signifikant fordel i forhold til placebo for samlet overlevelse (HR: 0,69, p=0,00058). Endelig analyse af tid til tumorprogression var også signifikant længere i protokolnummer: 1.0 dateret 01Aug2013 Kort titel: HCC - Sorafenib-studie Fortroligt Side 11 Den langsigtede omfattende nationale plan for videnskab, teknologi og innovation Sorafenib-armen. Denne fordel blev beregnet i måneder på grund af den hurtige fremkomst af resistens hos mange patienter. Derfor har individualisering af behandlingen til patienter med mest forventet respons og undgåelse af det hos patienter med resistente cancere stimuleret denne forskning til at evaluere, hvorfor nogle patienter udvikler resistens over for denne behandling.

Litteraturgennemgang Epidemiologi Hepatocellulært karcinom (HCC) er den sjettehyppigste årsag til kræft på verdensplan med en årlig forekomst på over 711.000 nye tilfælde og den tredjehyppigste årsag til kræftdød med en årlig dødelighed på 679.000 patienter. Oftest udvikler HCC sig ved cirrose, uanset ætiologien. I den vestlige verden er kronisk alkoholmisbrug og ikke-alkoholisk stratohepatitis omtrent lige så vigtige ætiologiske faktorer for cirrhose som kronisk hepatitis c. Ved kronisk hepatitis C anslås det, at omkring 20 % af patienterne i sidste ende vil udvikle cirrose efter 20-30 års infektion. Når skrumpelever er etableret, vurderes den årlige risiko for udvikling af HCC til at være mellem 3 og 4 %, stort set uanset ætiologien bag skrumpelever. Diagnose af HCC HCC er for det meste asymptomatisk i tidlige sygdomsstadier. Uden ordentlige overvågningsprogrammer af cirrosepatienter stilles diagnosen kun i fremskreden stadium af sygdom. Effektiviteten af ​​overvågning ved hjælp af ultralyd (og i mindre grad ved alfa-føtoprotein-måling) er blevet fastslået i prospektive forsøg i vest såvel som i øst. overvågning af erfarne sonografer gør kurativ behandling mulig behandling hos op til 75 % af patienterne, mens der ikke er nogen kurativ behandling uden ordentlig overvågning. Overvågning anbefales til følgende grupper af patienter: Hepatitis B-bærere asiatiske mænd > 40 år, asiatiske kvinder >50 år, alle cirrhotiske hepatitis B-bærere, familiehistorie med HCC, afrikanere over 20 år. For ikke-cirrhotiske hepatitis B-bærere, der ikke er nævnt ovenfor, varierer risikoen for HCC afhængigt af sværhedsgraden af ​​den underliggende leversygdom, den langsigtede omfattende nationale plan for videnskab, teknologi og innovation inflammatorisk aktivitet. Patienter med høje HBV-DNA-koncentrationer og patienter med vedvarende leverinflammatorisk aktivitet er fortsat i risiko for HCC. Ikke-hepatitis B cirrhose Hepatitis C, Alkoholisk cirrhose, genetisk hæmokromatose, Primær galdecirrhose. Selvom følgende grupper har en øget risiko for HCC, kan der ikke gives anbefalinger for eller imod overvågning, fordi mangel på data udelukker en vurdering af, om overvågning ville være gavnlig - Alpha1-antitrypsin mangel, Ikke-alkoholisk steatohepatitis, Autoimmun hepatitis. Når en læsion er opdaget ved ultralyd, kan diagnosen stilles radiologisk i læsioner med typisk udseende over 1 cm i diameter. Biopsi er kun påbudt i tilfælde med atypisk præsentation på billeddiagnostik. Iscenesættelse af HCC Iscenesættelse af HCC kan udføres ved hjælp af flere systemer. i øjeblikket er det mest udbredte iscenesættelsessystem Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) iscenesættelsessystem, som tager den underliggende leversygdom, tumorkarakteristika samt den generelle præstationsstatus i betragtning. Dette iscenesættelsessystem er populært, da det er direkte forbundet med behandling, hvilket gør behandlingsbeslutninger nemme. Avanceret stadium HCC: medicinske behandlingers nuværende rolle I vestlige lande identificeres omkring 30 % af patienterne med en HCC i BCLC stadium 0 eller A, enten gennem overvågning eller ved et tilfælde. For disse patienter kan der anvendes kurative muligheder, som i øjeblikket kun involverer kirurgiske eller interventionelle behandlinger. Imidlertid vil kurativt behandlede patienter, bortset fra dem, der gennemgik transplantation, have et tumortilbagefald i 70 til 80 % af tilfældene inden for 5 år efter behandlingen og vil i sidste ende udvikle sig til BCLC B- eller BCLC C-stadiesygdom. Yderligere 20 % af patienterne diagnosticeres på meget fremskredne stadier BCLC D, idet de enten er symptomatiske fra den dekompenserede cirrhose (Child-Pugh C) eller har en fremskreden tumor. Disse patienter har en meget kort overlevelse, som ikke kan påvirkes af nogen terapeutisk intervention og er kun berettiget til at modtage den bedste understøttende behandling. I øjeblikket er domænet for medicinske behandlinger for HCC i et fremskredent stadium af BCLC C. Konventionel kemoterapi af nogen art har aldrig vist nogen meningsfuld terapeutisk fordel, især i den samlede overlevelse i randomiserede kontrollerede forsøg med voksne patienter og kan ikke anbefales til behandlingen af HCC i dag. Konventionel cisplatin-baseret kemoterapi, teknologi og innovation uden doxorubicin har kun en plads i behandlingen af ​​børns hepatoblastom, som er en tydeligt anderledes sygdomsenhed. I hepatoblastom forbedrer cisplatin-baseret kemoterapi overlevelsen og kan endda give en kur hos over 80 % af patienterne, når det kombineres med resektion. Medicinsk behandling af HCC ændrede sig dramatisk i 2007, da de første data fra den vellykkede brug af målrettede midler i avanceret stadium HCC, især tyrosinkinasehæmmere, blev præsenteret. Opreguleret signalering gennem den mitogen-aktiverede proteinkinase (MAPK) intracellulære signaltransduktionsvej spiller en afgørende rolle i udviklingen af ​​hepatocellulært karcinom, ligesom tumorangiogenese. MAPK-vejen omfatter Raf ,MAPK-kinase (MEK ) og ekstracellulært signalreguleret Kinase (ERK), og er en mediator af tumorproliferation, differentiering og overlevelse. Identifikationen af ​​pivotale veje, såsom MAPK-kaskaden, førte til udviklingen af ​​målrettede behandlinger, såsom Sorafenib. Sorafenib er en oralt aktiv multikinasehæmmer, der hæmmer celleoverfladetyrosinkinaser såvel som nedstrøms intracellulære Raf-kinaser i MAPK-kaskaden. Sorafenib er bredt tilgængeligt til brug i behandlingen af ​​fremskreden nyrecellekarcinom og er tidligere blevet gennemgået for denne indikation. For nylig blev Sorafenib også godkendt i USA og EU til brug i behandlingen af ​​hepatocellulært karcinom, det første systemiske lægemiddel, der blev godkendt til denne indikation. Faktisk anbefaler de nuværende amerikanske behandlingsretningslinjer Sorafenib som den første enlige behandlingsmulighed hos patienter med uoperabelt HCC, som er Child-Pugh klasse A. Receptortyrosinkinaser inhiberet af Sorafenib inkluderer vaskulær endotelvækstfaktorreceptor (VEGFR)-1, VEGFR-2, VEGFR-3, blodpladeafledt vækstfaktorreceptor (PDGFR)-B, cKIT, FMS-lignende tyrosinkinase 3 (FLT-3) og RET. Intracellulære Raf-serin/threoninkinase-isoformer inhiberet af Sorafenib inkluderer Raf-1 (eller C-Raf), vildtype B-Raf og mutant B-Raf. Disse kinaser er involveret i tumorcelleproliferation og tumorangiogenese. In vitro blev dosisafhængig hæmning af celleproliferation set med Sorafenib i de humane hepatocellulære carcinomcellelinjer PLC/PRF/5 og HepG2. Desuden blev dosisafhængig induktion af apoptose set efter sorafenib eksponering, som vurderet ved TUNEL (terminal deoxynucleotid transferase d-uridin triphosphate nick end labelling) farvning. Inhibering af Sorafenib af Raf/MEK/ERK-signalvejen i PCL/PRF/5- og HepG2-celler blev blandt andet vist ved hæmning af MEK- og ERK-phosphorylering. Sorafenib demonstreret Protokolnummer: 1.0 dateret 01Aug2013 Kort titel: HCC - Sorafenib-studie Fortroligt Side 14 Den langsigtede omfattende nationale plan for videnskab, teknologi og innovation dosisafhængig antitumoraktivitet i murine xenograft-model af PCL/PRF/5 humant hepatocellulært carcinom. Signifikant tumorvækstinhibering på 49 % og 78 % blev set hos mus, der fik oralt Sorafenib 10 eller 30 mg/kg/dag i 16 eller 21 dage (både P 16 uger og 48 (35,0 %) havde progressiv sygdom (de resterende 32 patienter [ 23,4 %] var ikke tilgængelige for uafhængig gennemgang). Med Sorafenib var mediantiden til progression 4,2 måneder (vurdering af investigator) eller 5,5 måneder (uafhængig vurdering), og den gennemsnitlige samlede overlevelsesvarighed var 9,2 måneder. Fase III-forsøg Den kliniske effekt af oral Sorafenib blev undersøgt hos patienter med fremskreden HCC i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, multicenter, fase III-studie (SHARP-studiet) (22). Inklusionskriterier var histologisk bevist, fremskreden hepatocellulært karcinom, med mindst én målbar ubehandlet læsion, en ECOG-præstationsstatus på 0-2, Child-Pugh klasse A og ingen tidligere systemisk behandling. 902 patienter blev screenet, og 602 blev randomiseret til at modtage oral Sorafenib 400 mg to gange dagligt (n=299) eller placebo (n=303). Den mediane behandlingsvarighed var 23 uger hos Sorafenib-modtagere og 19 uger hos placebo-modtagere. Før randomisering blev patienterne stratificeret i henhold til makroskopisk vaskulær invasion og/eller ekstrahepatisk spredning, ECOG-præstationsstatus og geografisk region. Med hensyn til baseline-karakteristika var den gennemsnitlige patientalder 65,5 år; 87 % af patienterne var mænd; 87,5 % af patienterne var fra Europa; 96,5 % af patienterne var Child-Pugh klasse A; 54 %, 38,5 % og 7,5 % af patienterne havde en ECOG-præstationsstatus på 0, 1, 2 ved baseline; 17,5 % og 82,5 % af patienterne havde Barcelona Clinic leverkræft gruppe B- og C-kræft; og 70 % af patienterne havde vaskulær invasion og/eller ekstrahepatisk spredning. De primære endepunkter var overordnet overlevelse og tid til symptomatisk progression (defineret som tiden fra randomisering til et 4-punkts fald fra baseline i patientrespons på den funktionelle vurdering af kræftbehandling hepatobiliært symptomindeks [FHSI-8] bekræftet ved næste besøg, forværring til ECOG præstationsstatus 4 eller død). Tiden til progression (vurderet af uafhængig central gennemgang) var et forudspecificeret sekundært endepunkt. Tumorresponsrater blev vurderet ved hjælp af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST). Analyser blev udført i intention-to-treat (ITT) populationen (22). Sorafenib forbedrede signifikant overlevelse hos patienter med fremskreden hepatocellulært karcinom i SHARP-studiet (22). Den mediane overlevelsesvarighed var 10,7 måneder med Sorafenib og 7,9 måneder med placebo, hvilket gav et hazard ratio (HR) på 0,69 (95 % CI 0,55, 0,88; P = 0,00058). Efter den anden planlagte interimanalyse blev SHARP-studiet afsluttet tidligt på baggrund af dette overlevelsesresultat. På tidspunktet for undersøgelsesafslutningen var der ingen signifikant forskel mellem Sorafenib- og placebo-modtagere i tiden til symptomatisk progression (vurderet ved hjælp af FHSI-8-kriterier).Mediantiden til progression (vurderet ved uafhængig central gennemgang) var signifikant længere hos patienter, der fik Sorafenib, end dem, der fik placebo (5,5 vs. 2,8 måneder), med en HR på 0,58 (95 % CI 0,44, 0,74; P Samlet undersøgelsesdesign Screening og Forbehandlingsperiode Investigator/ Co-Investigator/Studiekoordinator • Sygehistorie • Biopsi og gennemgang af patologi • Fysisk undersøgelse og vitale tegn • Gennemgang af tidligere eller samtidige medicineringer og procedurer • Child-Pugh vurdering • ECOG vurdering • Læsion(er) måling • Bestemmelse af studieberettigelse • Skriftligt, underskrevet og dateret informeret samtykke Laboratorieundersøgelser • Hæmatologi: CBC, Differential • Serologi: HBV, HCV og HIV • Niveauerne af bimarkørerne: c-KIT, Opløselig VEGFR-2,-3. • Koagulation: blodplader, PT, PTT, INR • Leverfunktionstests • Serumgraviditetstest (alt efter behov) Radiologiske undersøgelser • CT-scanning (eller MR) af brystet • CT-scanning (eller MR) af abdomen • PET-scanning Patient • Gennemgang af patientinformationsfolder Behandlingsperiode Baselinebesøg - Dag 1 Investigator/co-investigator/studiekoordinator • Gennemgang af samtidig medicin og terapier • Gennemgang af ECOG • Recept af Sorafenib-patient • Start af Sorafenib 6-8 ugers cyklus Sorafenib cyklus Uge 0- 6/8 Laboratorieundersøgelser skal udføres på ugebasis • Hæmatologi: CBC, Differential • Serologi: HBV, HCV og HIV • Koagulation: blodplader, PT, PTT, INR resultater af laboratorieundersøgelser på ugentlig basis • Se patienter hver anden uge Patient • Tager den passende dosis Sorafenib • Går til blodprøve hver uge • Rådfør dig med investigator/co-investigator hver anden uge Besøg efter første Sorafenib-cyklus (uge 5 + 1 uge) Investigator/co-investigator/studiekoordinator • Fysisk undersøgelse • Gennemgang af samtidig medicin og terapier • Child-Pugh revurdering • ECOG revurdering • Læsion(er) måling • Registrering af bivirkninger Laboratorieundersøgelser • Hæmatologi: CBC, Differential • Koagulation: blodplader, PT, PTT, INR • Leverfunktionsundersøgelser Radiologiske undersøgelser • CT-scanning (eller MR) af abdomen Opfølgningsbesøg (hver 3. måned)* Investigator/co-investigator/studiekoordinator • Fysisk undersøgelse • Gennemgang af samtidig medicin og behandlinger • Child-Pugh revurdering • ECOG re-vurdering • Læsion(er) måling • Registrering af bivirkninger Laboratorieundersøgelser • Hæmatologi: CBC, Differential • Koagulation: blodplader, PT, PTT, INR • Biomarkørerne: c-KIT, VEGFR -2,-3 i uge 12. • Leverfunktionsundersøgelser Radiologiske undersøgelser • CT-scanning (eller MR) af abdomen *Patienten vil blive fulgt op på baggrund af enten stabil sygdom eller delvis respons eller progression dette baseret på radiologisk profession (som vurderes af RECIST). For dem med progression vil der blive taget anden biopsi og vævet, der skal vurderes yderligere.

Undersøgelsesprocedurer Alle laboratorietests vil blive udført som normalt med yderligere specifikke test, der skal udføres i Liver Disease Research Center (LDRC) eller Proteomics Lab, KSU-Riyadh. Blod vil blive opsamlet i tre 7 ml rør med hver biopsi. cDNA-mikroarray-analyse vil blive udført på de veje, der påvirkes af Sorafenib, nemlig MAP-kinase-vejen. Analysen vil blive udført i LDRC, KSU-Riyadh. • Vævsprøver vil blive udtaget fra alle patienter fra tumoren under billeddiagnostisk vejledning. • Tumorvævsbiopsier vil blive udført ved baseline og ved afslutningen af ​​studiet/når studiets endepunkt er opfyldt o Der vil blive opnået mindst 3 cm tumorvæv ( 2-3 nålegennemløb). o Transport af prøver til LDRC vil foregå på tøris. o Det opnåede væv vil blive lynfrosset ved -800°C indtil behandling. o Væv vil blive testet for gener involveret i RAF-vejen. o Genetisk ekspression fra det friske tumorvæv vil blive kvantificeret ved hjælp af RT-PCR til mRNA kvantificering. Når først opregulerede gener er identificeret, vil deres tilsvarende proteomiske ekspression blive testet i serumet for potentielle serummarkører. Proteomisk test vil blive udført ved hjælp af massespektroskopi. Yderligere specifikke blodprøver vil blive udført i LDRC. Blod vil blive opsamlet i to 7 ml EDTA rør (lilla top) og et almindeligt rør (rød top). Blodprøver vil blive indsamlet samtidig med leverbiopsien. Blod, når først det er opsamlet, transporteres straks til LDRC på tøris og opbevares ved -80oC. Prøver vil blive optøet og data analyseret, når den enkelte patient har opfyldt undersøgelsens slutpunkt eller ved undersøgelsens afslutning, alt efter hvad der er relevant. Leverbiopsiprøver vil også blive transporteret på tøris til LDRC og lynfrosset ved -80oC til efterfølgende analyse. Blod og væv vil blive indsamlet og transporteret efter forudgående aftale med LDRC-personale og vil blive koordineret af SOLID-registratoren (Nouf Alanezi) og/eller undersøgelses-CRC i KAMC-Riyadh. Alle patientrelaterede data, inklusive demografiske, kliniske, laboratorie- og radiologiske data vil blive indsamlet i den omfattende HCC eCRF i SOLID-registret, hvor det er relevant. Som en funktion af registret er alle patientrelaterede data kodet for at fjerne eventuelle patientidentifikatorer. Alle blodprøver, der opbevares til undersøgelser ved afslutningen af ​​undersøgelsen, vil være stregkodede, og klistermærkerne mærkes til SOLID-registrets identifikatorer for nem genfinding.

Undersøgelsespersoner Studiet forventes at løbe i ca. 3 år, og patienter vil blive fulgt i en periode på 24 måneder. Alle på hinanden følgende patienter, der præsenterer HCC, der opfylder undersøgelsens inklusions- og eksklusionskriterier, vil blive kontaktet for deltagelse. I gennemsnit evalueres omkring 200 patienter med HCC årligt i multistudiecentrene. Vi forventer, at 60 patienter vil være kvalificerede til undersøgelsen, hvoraf 40 vil blive rekrutteret til undersøgelsen. I alt 40 patienter vil blive rekrutteret fra 2 - 3 centre i KSA (KSU, LDRC; KAMC-Riyadh). Af disse 15 patienter vil blive rekrutteret fra King Abdulaziz Medical City, Riyadh. Rekruttering er planlagt til at være afsluttet i studiets første år.

Behandlingsvarighed og fjernelse af forsøgspersoner Patienterne vil blive fulgt i en periode på 24 måneder. Patienter, der fjernes fra undersøgelsen på grund af uacceptable bivirkninger, vil blive fulgt indtil opløsning eller stabilisering af bivirkningen. Patienter skal fortsætte behandlingen med Sorafenib indtil • Sygdomsprogression • Indtil et kriterium er opfyldt for at stoppe behandlingen, såsom o Samtidig sygdom, der forhindrer yderligere administration af behandlingen o Uacceptable bivirkninger o Patienten beslutter sig for at trække sig fra undersøgelsen o Generelle eller specifikke ændringer i patientens tilstand gøre patienten uacceptabel for yderligere behandling efter investigators vurdering. I tilfælde af radiologisk progression kan patienter fortsætte med at modtage undersøgelseslægemidlet. Beslutninger om at fortsætte undersøgelsesmedicin vil blive truffet efter investigatorens skøn baseret på investigatorens vurdering af patientens kliniske status. Generelt foreslås det, at patienter forbliver på Sorafenib, hvis patienten efter investigatorens mening kan have gavn af at fortsætte med undersøgelseslægemidlet. Fjernelse af forsøgspersoner, og årsagen til fjernelsen vil blive dokumenteret.

Behandlingsbeskrivelse Ingen undersøgelses- eller kommercielle midler eller terapier udover Sorafenib må administreres med det formål at behandle patientens malignitet. Sorafenib vil blive givet i en dosis på 2 tabletter á 200 mg (400 mg), der skal tages to gange dagligt om morgenen og om aftenen uden mad (mindst 1 time før eller 2 timer efter et måltid). Hvis en dosisreduktion er nødvendig, kan Sorafenib-dosis reduceres til 200 mg to gange dagligt. Hvis yderligere dosisreduktion er nødvendig, kan dosis reduceres til en enkelt dosis på 400 mg hver anden dag. Rapporterede bivirkninger, potentielle risici og passende dosisændringer for er beskrevet nedenfor. Informeret samtykke: Hvis det konstateres, at en patient opfylder berettigelseskriterierne og udtrykker interesse for deltagelse, vil andre behandlingsmuligheder også blive drøftet med patienten, inden informeret samtykke udfyldes. Ingen undersøgelsesrelaterede procedurer vil blive udført før patienten underskriver det informerede samtykke. Forsøgspersonen vil blive forsynet med en kopi af patientinformationsbladet og vil få mulighed for at stille ethvert spørgsmål eller søge afklaring.