Sorafenibiresistenssin mekanismi potilailla, joilla on pitkälle edennyt hepatosellulaarinen karsinooma

Johdanto Hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) on merkittävä terveysongelma, ja sen osuus on yli 626 000 uutta tapausta vuodessa maailmanlaajuisesti. Se on kolmanneksi suurin syöpäkuolemien syy maailmanlaajuisesti. Lännessä tauti diagnosoidaan 30–40 prosentilla kaikista potilaista varhaisessa vaiheessa, ja se soveltuu mahdollisesti parantaviin hoitoihin, kuten kirurgisiin hoitoihin (resektio ja maksansiirto) ja paikallisiin toimenpiteisiin (radiotaajuusablaatio). Saudi-Arabian kuningaskunnassa ei ole selkeitä epidemiologisia tutkimuksia, jotka osoittaisivat HCC:n todellisen esiintyvyyden Saudi-Arabian väestössä, mutta Saudi-Arabian syöpärekisteröinti on leimannut sen viiden suurimman syövän joukossa maassa. Sorafenibi on noussut valituksi hoidoksi pitkälle edenneen HCC:n hoidossa, ja sillä on osoitettu antiangiogeeninen ja antiproliferatiivinen vaikutus. Se on kinaasi-inhibiittori, joka vähentää kasvainsolujen lisääntymistä in vitro. Sorafenibin on osoitettu estävän useita solunsisäisiä (CRAF, BRAF ja mutantti BRAF) ja solupinnan kinaaseja (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 ja PDGFR-B). Useiden näistä kinaaseista uskotaan osallistuvan kasvainsolujen signalointiin, angiogeneesiin ja apoptoosiin. Kolmannen vaiheen kansainvälisessä, monikeskustutkimuksessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, joilla oli ei-leikkattava maksasolusyöpä, sorafenibi osoitti tilastollisesti merkitsevää etua plaseboon verrattuna kokonaiseloonjäämisessä (HR: 0,69, p = 0,00058). Lopullinen analyysi kasvaimen etenemiseen kuluvasta ajasta oli myös merkittävästi pidempi pöytäkirjan numerossa: 1.0, päivätty 1. elokuuta 2013 Lyhyt otsikko: HCC - Sorafenibitutkimus Luottamuksellinen Page 11 Pitkän aikavälin kattava kansallinen tiede-, teknologia- ja innovaatiosuunnitelma Sorafenibihaara. Tämä hyöty laskettiin kuukausina, koska monilla potilailla ilmaantui nopeasti resistenssi. Siksi hoidon yksilöiminen potilaille, joilla on eniten odotettu vaste, ja sen välttäminen potilailla, joilla on resistenttejä syöpiä, on kannustanut tätä tutkimusta arvioimaan, miksi jotkut potilaat kehittävät vastustuskykyä tälle hoidolle.

Kirjallisuuskatsaus Epidemiologia Hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) on kuudenneksi yleisin syövän aiheuttaja maailmanlaajuisesti yli 711 000 uuden tapauksen vuotuisella ilmaantuvuudellaan ja kolmanneksi yleisin syöpäkuolemien syy, jonka vuotuinen kuolleisuus on 679 000 potilasta. Yleisimmin HCC kehittyy kirroosissa etiologiasta riippumatta. Länsimaissa krooninen alkoholin väärinkäyttö ja alkoholiton stratohepatiitti ovat suunnilleen yhtä tärkeitä kirroosin etiologisia tekijöitä kuin krooninen hepatiitti c. Kroonisessa hepatiitti C:ssä on arvioitu, että noin 20 %:lle potilaista kehittyy lopulta maksakirroosi 20–30 vuoden infektion jälkeen. Kun maksakirroosi on todettu, vuotuisen HCC:n kehittymisriskin arvioidaan olevan 3-4 %, pitkälti riippumatta kirroosin etiologiasta. HCC HCC:n diagnoosi on enimmäkseen oireeton taudin alkuvaiheessa. Ilman kirroosipotilaiden asianmukaisia ​​seurantaohjelmia diagnoosi vahvistetaan vain pitkälle edenneessä taudissa. Ultraäänivalvonnan (ja vähemmässä määrin alfafetoproteiinimittauksen) tehokkuus on todettu tulevissa kokeissa niin lännessä kuin idässä. Kokeneiden sonografien suorittaman valvonnan ansiosta parantava hoito on mahdollista jopa 75 %:lla potilaista, kun taas parantavaa hoitoa ei ole ilman asianmukaista seurantaa. Seuraamista suositellaan seuraaville potilasryhmille: B-hepatiittia kantavat aasialaiset miehet > 40-vuotiaat, aasialaiset naiset >50-vuotiaat, kaikki kirroosin hepatiitti B:n kantajat, suvussa HCC, yli 20-vuotiaat afrikkalaiset. Hepatiitti B:n ei-kirroosin kantajilla, joita ei ole lueteltu yllä, HCC:n riski vaihtelee taustalla olevan maksasairauden vakavuudesta riippuen, pitkän aikavälin kattavan kansallisen tiede-, teknologia- ja innovaatiosuunnitelman tulehdusaktiivisuuden mukaan. Potilailla, joilla on korkea HBV-DNA-pitoisuus, ja niillä, joilla on jatkuva maksatulehdus, on edelleen riski saada HCC. Ei-hepatiitti B -kirroosi Hepatiitti C, alkoholikirroosi, geneettinen hemokromatoosi, primaarinen sappikirroosi. Vaikka seuraavilla ryhmillä on lisääntynyt HCC:n riski, mitään suosituksia seurannan puolesta tai vastaan ​​ei voida antaa, koska tietojen puute estää arvioimasta, olisiko seurannasta hyötyä - Alfa1-antitrypsiinin puutos, Alkoholiton steatohepatiitti, Autoimmuunihepatiitti. Kun vaurio on havaittu ultraäänellä, diagnoosi voidaan määrittää radiologisesti leesioissa, joiden tyypillinen ulkonäkö on halkaisijaltaan yli 1 cm. Biopsia on pakollinen vain tapauksissa, joissa kuvantaminen on epätyypillistä. HCC:n vaiheistus HCC:n vaiheistus voidaan tehdä useilla järjestelmillä. tällä hetkellä yleisimmin käytetty staging-järjestelmä on Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) -määritysjärjestelmä, joka ottaa huomioon taustalla olevan maksasairauden, kasvaimen ominaisuudet sekä yleisen suorituskyvyn. Tämä vaiheistusjärjestelmä on suosittu, koska se liittyy suoraan hoitoon, mikä tekee hoitopäätökset helpoksi. Pitkälle edennyt HCC: lääkehoitojen nykyinen rooli Länsimaissa noin 30 %:lla potilaista todetaan BCLC-vaiheen 0 tai A HCC joko seurannan tai sattuman kautta. Näille potilaille voidaan soveltaa parantavia vaihtoehtoja, jotka tällä hetkellä sisältävät vain kirurgisia tai interventiohoitoja. Kuitenkin parantavasti hoidetuilla potilailla, lukuun ottamatta niitä, joille tehtiin elinsiirto, kasvain uusiutuu 70–80 %:ssa tapauksista 5 vuoden kuluessa terapiasta, ja ne etenevät lopulta BCLC B- tai BCLC C-vaiheen sairaudeksi. Toisella 20 %:lla potilaista diagnosoidaan erittäin pitkälle edennyt BCLC D, jotka ovat joko oireellisia dekompensoituneesta kirroosista (Child-Pugh C) tai joilla on pitkälle edennyt kasvain. Näillä potilailla on hyvin lyhyt eloonjäämisaika, johon mikään terapeuttinen interventio ei voi vaikuttaa, ja he ovat oikeutettuja saamaan vain parasta tukihoitoa. Tällä hetkellä HCC:n lääketieteelliset hoidot ovat edenneen vaiheen BCLC C:n taustalla. Minkäänlaisella tavanomaisella kemoterapialla ei ole koskaan osoitettu mitään merkittävää terapeuttista hyötyä, etenkään kokonaiseloonjäämisen suhteen satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa aikuispotilailla, eikä sitä voida suositella hoitoon HCC:stä tänään. Perinteisellä sisplatiinipohjaisella kemoterapialla, teknologialla ja innovaatiolla ilman doksorubisiinia on paikkansa vain lapsuuden hepatoblastooman hoidossa, joka on selvästi erilainen sairauskokonaisuus. Hepatoblastoomassa sisplatiinipohjainen kemoterapia parantaa eloonjäämistä ja voi jopa parantaa yli 80 %:lla potilaista, kun se yhdistetään resektioon. HCC:n lääketieteellinen hoito muuttui dramaattisesti vuonna 2007, jolloin esiteltiin ensimmäiset tiedot kohdistettujen aineiden, erityisesti tyrosiinikinaasin estäjien, menestyksekkäästä käytöstä pitkälle edenneen HCC:n hoidossa. Mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin (MAPK) solunsisäisen signaalinvälitysreitin kautta tapahtuvalla ylössäädellyllä signaalinsiirrolla on ratkaiseva rooli hepatosellulaarisen karsinooman kehittymisessä, samoin kuin kasvaimen angiogeneesissä. MAPK-reitti käsittää Raf,MAPK-kinaasin (MEK) ja solunulkoisen signaalin säätelemän Kinaasi (ERK), ja se on tuumorin lisääntymisen, erilaistumisen ja eloonjäämisen välittäjä. Keskeisten reittien, kuten MAPK-kaskadin, tunnistaminen johti kohdennettujen hoitojen, kuten sorafenibin, kehittämiseen. Sorafenibi on oraalisesti aktiivinen multikinaasi-inhibiittori, joka estää solun pinnan tyrosiinikinaaseja sekä alavirran intrasellulaarisia Raf-kinaaseja MAPK-kaskadissa. Sorafenibia on laajalti saatavilla käytettäväksi edenneen munuaissyövän hoitoon, ja sitä on tarkasteltu tässä käyttöaiheessa aiemmin. Sorafenibi hyväksyttiin äskettäin myös Yhdysvalloissa ja EU:ssa käytettäväksi hepatosellulaarisen karsinooman hoidossa, ensimmäinen systeeminen lääke, joka on hyväksytty tässä käyttöaiheessa. USA:n nykyiset hoitosuositukset suosittelevatkin sorafenibia ensimmäisenä hoitovaihtoehtona potilaille, joilla on Child-Pugh-luokan A HCC, joita ei voida leikata. Sorafenibin inhiboimia reseptorityrosiinikinaaseja ovat verisuonten endoteelikasvutekijäreseptori (VEGFR)-1, VEGFR-2, VEGFR-3, verihiutaleperäinen kasvutekijäreseptori (PDGFR)-B, cKIT, FMS:n kaltainen tyrosiinikinaasi 3 (FLT-3) ja RET. Sorafenibin inhiboimia solunsisäisiä Raf-seriini/treoniinikinaasi-isoformeja ovat Raf-1 (tai C-Raf), villityypin B-Raf ja mutantti B-Raf. Nämä kinaasit osallistuvat kasvainsolujen proliferaatioon ja kasvaimen angiogeneesiin. In vitro sorafenibillä havaittiin annoksesta riippuvaa soluproliferaation estoa ihmisen maksasolukarsinoomasolulinjoissa PLC/PRF/5 ja HepG2. Lisäksi annoksesta riippuvainen apoptoosin induktio havaittiin sorafenibille altistuksen jälkeen TUNEL-värjäyksellä (terminaalinen deoksinukleotiditransferaasi-d-uridiinitrifosfaatti-nick end leimaus) arvioituna. Sorafenibin aiheuttama Raf/MEK/ERK-signalointireitin inhibitio PCL/PRF/5- ja HepG2-soluissa osoitti muun muassa MEK:n ja ERK:n fosforylaation estolla. Sorafenibi osoitti Protokollan numero: 1.0, päivätty 1. elokuuta 2013 Lyhyt otsikko: HCC - Sorafenibitutkimus Luottamuksellinen Sivu 14 Pitkän aikavälin kattava kansallinen tiede-, teknologia- ja innovaatiosuunnitelma annosriippuvainen antituumorivaikutus ihmisen PCL/PRF/5 ihmisen hepatosellulaarisen karsiinin ksenograftimallissa. Merkittävää 49 % ja 78 %:n kasvaimen kasvun estoa havaittiin hiirillä, jotka saivat sorafenibia suun kautta 10 tai 30 mg/kg/vrk 16 tai 21 päivän ajan (sekä P 16 viikkoa että 48 (35,0 %) sairaus oli etenevä (muilla 32 potilaalla [ 23,4 %] eivät olleet riippumattomien arvioiden saatavilla). Sorafenibia käytettäessä etenemisajan mediaani oli 4,2 kuukautta (tutkijan arvio) tai 5,5 kuukautta (riippumaton arviointi), ja kokonaiseloonjäämisajan mediaani oli 9,2 kuukautta. Vaiheen III tutkimus Suun kautta annetun sorafenibin kliinistä tehoa tutkittiin potilailla, joilla oli pitkälle edennyt HCC satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, monikeskustutkimuksessa, vaiheen III tutkimuksessa (SHARP-tutkimus) (22). Sisällyttämiskriteerit olivat histologisesti todistettu, pitkälle edennyt hepatosellulaarinen karsinooma, jossa oli vähintään yksi mitattavissa oleva hoitamaton leesio, ECOG-suorituskykytila ​​0–2, Child-Pugh-luokka A eikä aikaisempaa systeemistä hoitoa. 902 potilasta seulottiin ja 602 satunnaistettiin saamaan oraalista sorafenibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa (n=299) tai lumelääkettä (n=303). Hoidon keston mediaani oli 23 viikkoa sorafenibia saaneilla ja 19 viikkoa lumelääkettä saaneilla. Ennen satunnaistamista potilaat ositettiin makroskooppisen verisuoniinvaasion ja/tai maksan ulkopuolisen leviämisen, ECOG-suorituskyvyn tilan ja maantieteellisen alueen mukaan. Lähtötilanteessa potilaan keski-ikä oli 65,5 vuotta; 87 % potilaista oli miehiä; 87,5 % potilaista oli Euroopasta; 96,5 % potilaista oli Child-Pugh-luokkaa A; 54 %:lla, 38,5 %:lla ja 7,5 %:lla potilaista ECOG-suorituskyky oli lähtötilanteessa 0, 1, 2; 17,5 %:lla ja 82,5 %:lla potilaista oli Barcelonan Clinic Maksasyövän B- ja C-vaiheen syöpä; ja 70 %:lla potilaista oli verisuoniinvaasiota ja/tai maksan ulkopuolinen leviäminen. Ensisijaiset päätetapahtumat olivat kokonaiseloonjääminen ja aika oireiden etenemiseen (määritelty aika satunnaistamisesta siihen, että potilaan vaste syöpähoidon funktionaaliseen arviointiin Hepatobiliary Symptom index [FHSI-8] vahvistettiin 4 pisteen lähtötasosta, heikkeneminen ECOG-suorituskykytilaan 4 tai kuolemaan). Etenemiseen kulunut aika (riippumattoman keskustarkastuksen arvioima) oli ennalta määritetty toissijainen päätetapahtuma. Tuumorivasteluvut arvioitiin käyttämällä vasteen arviointikriteerejä kiinteissä kasvaimissa (RECIST). Analyysit tehtiin intent-to-treat (ITT) -populaatiossa (22). Sorafenibi paransi merkittävästi eloonjäämistä potilailla, joilla oli edennyt hepatosellulaarinen karsinooma SHARP-tutkimuksessa (22). Eloonjäämisajan mediaani oli 10,7 kuukautta sorafenibillä ja 7,9 kuukautta lumelääkettä saaneella, jolloin riskisuhteeksi (HR) oli 0,69 (95 % CI 0,55, 0,88; P = 0,00058). Toisen suunnitellun välianalyysin jälkeen SHARP-tutkimus lopetettiin varhain tämän eloonjäämistuloksen perusteella. Tutkimuksen lopetushetkellä Sorafenibin ja lumelääkettä saaneiden välillä ei ollut merkittävää eroa ajassa oireiden etenemiseen (arvioitu FHSI-8-kriteereillä).Mediaaniaika etenemiseen (arvioitu riippumattomalla keskuskatsauksella) oli merkitsevästi pidempi sorafenibia saaneilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla (5,5 vs. 2,8 kuukautta), ja HR oli 0,58 (95 % CI 0,44, 0,74; P Kokonaistutkimuksen suunnittelu Seulonta ja Esihoitojakson tutkija/apututkija/tutkimuskoordinaattori • Sairaushistoria • Biopsia ja patologian tarkastelu • Fyysinen tutkimus ja elintoiminnot • Aiempien tai samanaikaisten lääkkeiden ja toimenpiteiden tarkastelu • Child-Pugh-arviointi • ECOG-arviointi • Leesioiden mittaus • Tutkimuskelpoisuuden määrittäminen • Kirjallinen, allekirjoitettu ja päivätty suostumus Laboratoriotutkimukset • Hematologia: CBC, Differentiaali • Serologia: HBV, HCV ja HIV • Bimarkkerien tasot: c-KIT, Liukoinen VEGFR-2,-3. • Koagulaatio: verihiutaleet, PT, PTT, INR • Maksan toimintakokeet • Seerumin raskaustesti (tarvittaessa) Radiologiset tutkimukset • Rintakehän TT-skannaus (tai MRI) • Vatsan TT-skannaus (tai MRI) • Potilas PET-skannaus • Tarkista potilasseloste Hoitojakso Peruskäynti - Päivä 1 Tutkija/apututkija/tutkimuskoordinaattori • Samanaikaisten lääkkeiden ja hoitojen katsaus • ECOG-arviointi • Sorafenibi-potilaan resepti • Sorafenibihoitojakson aloitus 6-8 viikkoa Sorafenibisyklin viikko 0- 6/8 Viikoittain tehtävät laboratoriotutkimukset • Hematologia: CBC, erotus • Serologia: HBV, HCV ja HIV • Koagulaatio: verihiutaleet, PT, PTT, laboratoriotutkimusten INR-tulokset viikoittain • Potilaiden käynti joka toinen viikko Potilas • ottaa sopivan annoksen sorafenibia • Käy verikokeessa joka viikko • Neuvottele tutkijan/apututkijan kanssa joka toinen viikko Käynti ensimmäisen sorafenibisyklin jälkeen (viikko 5 + 1 viikko) Tutkija/apututkija/tutkimuskoordinaattori • Fyysinen tutkimus • Samanaikaisten lääkkeiden ja hoitojen tarkastelu • Child-Pugh-uudelleenarviointi • ECOG-uudelleenarviointi • Leesio(t) mittaus • Haittavaikutusten kirjaaminen Laboratoriotutkimukset • Hematologia: CBC, Differentiaali • Koagulaatio: verihiutaleet, PT, PTT, INR • Maksan toimintakokeet Radiologiset tutkimukset • Vatsan TT-skannaus (tai MRI) Seurantakäynnit (3 kuukauden välein)* Tutkija/Tutkija/Tutkimuksen koordinaattori • Fyysinen tutkimus • Samanaikaisten lääkkeiden ja hoitojen katsaus • Child-Pugh-uudelleenarviointi • ECOG-uudelleenarviointi • Leesioiden (vaurioiden) mittaus • Haittavaikutusten kirjaaminen Laboratoriotutkimukset • Hematologia: CBC, Differentiaalinen • Koagulaatio: verihiutaleet, PT, PTT, INR • Biomarkkerit: c-KIT, VEGFR -2,-3 viikolla 12. • Maksan toimintakokeet Radiologiset tutkimukset • Vatsan TT-kuvaus (tai MRI) *Potilasta seurataan joko vakaan sairauden tai osittaisen vasteen tai etenemisen perusteella radiologian ammatin perusteella (joka arvioidaan kirjoittaja RECIST). Niille, joilla on eteneminen, otetaan toinen biopsia ja kudosta arvioidaan edelleen.

Tutkimusmenettelyt Kaikki laboratoriotutkimukset suoritetaan normaalisti, ja lisätestit suoritetaan Liver Disease Research Centerissä (LDRC) tai Proteomics Labissa, KSU-Riadissa. Jokaisella biopsialla kerätään verta kolmeen 7 ml:n putkeen. cDNA-mikrosiruanalyysi tehdään reiteillä, joihin Sorafenib vaikuttaa, nimittäin MAP-kinaasireitillä. Analyysi tehdään LDRC:ssä, KSU-Riadissa. • Kaikilta kasvainpotilailta otetaan kudosnäytteet kuvantamisen ohjauksessa. • Kasvainkudosbiopsiat tehdään lähtötilanteessa ja tutkimuksen lopussa/kun tutkimuksen päätepiste saavutetaan o Vähintään 3 cm kasvainkudosta otetaan ( 2-3 neulaa). o Näytteiden kuljetus LDRC:hen tapahtuu kuivajäällä. o Saatu kudos pikapakastetaan -800 C:ssa käsittelyyn asti. o Kudokset testataan RAF-reittiin liittyvien geenien varalta. o Geneettinen ilmentyminen tuoreesta kasvainkudoksesta määritetään käyttämällä RT-PCR:ää mRNA:n kvantifiointiin. Kun ylössäädellyt geenit on tunnistettu, niiden vastaava proteominen ilmentyminen testataan seerumissa mahdollisten seerumimarkkereiden varalta. Proteominen testaus suoritetaan käyttämällä massaspektroskopiaa. Muita erityisiä verikokeita tehdään LDRC:ssä. Veri kerätään kahteen 7 ml:n EDTA-putkeen (violetti yläosa) ja yhteen putkeen (punainen yläosa). Verinäytteet otetaan samaan aikaan maksabiopsian kanssa. Kerättyä veri kuljetetaan välittömästi LDRC:hen kuivajäälle ja säilytetään -80 oC:ssa. Näytteet sulatetaan ja tiedot analysoidaan, kun yksittäinen potilas on saavuttanut tutkimuksen päätepisteen tai tutkimuksen päätyttyä. Maksabiopsianäytteet kuljetetaan myös kuivajäällä LDRC:hen ja pikapakastetaan -80 oC:ssa myöhempää analyysiä varten. Veri ja kudokset kerätään ja kuljetetaan etukäteen sovittuna LDRC:n henkilökunnan kanssa, ja niitä koordinoi SOLID-rekisteripitäjä (Nouf Alanezi) ja/tai tutkimus-CRC KAMC-Riadissa. Kaikki potilaaseen liittyvät tiedot, mukaan lukien demografiset, kliiniset, laboratorio- ja radiologiset tiedot, kerätään tarvittaessa SOLID-rekisterin kattavaan HCC eCRF:ään. Rekisterin ominaisuus on, että kaikki potilaaseen liittyvät tiedot on koodattu potilastunnisteiden poistamiseksi. Kaikki tutkimuksen lopun tutkimuksia varten tallennetut verinäytteet viivakoodataan ja tarrat merkitään SOLID-rekisteritunnisteisiin, jotta ne on helppo hakea.

Tutkimuskohteet Tutkimuksen odotetaan kestävän noin 3 vuotta ja potilaita seurataan 24 kuukauden ajan. Kaikkia peräkkäisiä potilaita, joilla on HCC, jotka täyttävät tutkimukseen osallistumis- ja poissulkemiskriteerit, pyydetään osallistumaan. Keskimäärin noin 200 HCC-potilasta arvioidaan vuosittain useissa tutkimuskeskuksissa. Odotamme tutkimukseen soveltuvan 60 potilasta, joista 40 rekrytoidaan tutkimukseen. Yhteensä 40 potilasta rekrytoidaan 2-3 keskuksesta KSA:ssa (KSU, LDRC; KAMC-Riadh). Näistä 15 potilasta rekrytoidaan King Abdulaziz Medical Citystä Riadista. Rekrytointi on tarkoitus saada päätökseen ensimmäisen opiskeluvuoden aikana.

Hoidon kesto ja koehenkilöiden poistaminen Potilaita seurataan 24 kuukauden ajan. Potilaita, jotka on poistettu tutkimuksesta ei-hyväksyttävien haittatapahtumien vuoksi, seurataan, kunnes haittatapahtuma on ratkennut tai stabiloitunut. Potilaiden tulee jatkaa Sorafenib-hoitoa, kunnes • sairaus etenee • kunnes hoidon lopettamisen kriteeri täyttyy, kuten o samanaikainen sairaus, joka estää hoidon jatkamisen o Ei-hyväksyttävät haittatapahtumat o Potilas päättää vetäytyä tutkimuksesta o Yleisiä tai erityisiä muutoksia potilaan tilassa, tekevät potilasta tutkijan arvion mukaan mahdottomaksi jatkohoitoon. Jos radiologinen eteneminen etenee, potilaat voivat jatkaa tutkimuslääkkeen saamista. Päätökset tutkimuslääkityksen jatkamisesta tehdään tutkijan harkinnan mukaan, perustuen tutkijan arvioon potilaan kliinisestä tilasta. Yleensä suositellaan, että potilaat jatkavat Sorafenib-hoitoa, jos potilas saattaa tutkijan mielestä hyötyä tutkimuslääkkeen käytön jatkamisesta. Koehenkilöiden poistaminen ja poistamisen syy dokumentoidaan.

Hoidon kuvaus Potilaan pahanlaatuisen kasvaimen hoitoon ei saa antaa muita tutkittavia tai kaupallisia aineita tai hoitoja kuin sorafenibia. Sorafenibia annetaan 2 200 mg:n (400 mg) tabletin annoksena kahdesti päivässä aamulla ja illalla ilman ruokaa (vähintään 1 tunti ennen ateriaa tai 2 tuntia sen jälkeen). Jos annosta pienennetään, Sorafenibin annosta voidaan pienentää 200 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. Jos annosta on pienennettävä lisää, annosta voidaan pienentää 400 mg:n kerta-annokseen joka toinen päivä. Raportoidut haittatapahtumat, mahdolliset riskit ja asianmukaiset annoksen muutokset on kuvattu alla. Tietoinen suostumus: Jos potilaan todetaan täyttävän kelpoisuusvaatimukset ja hän ilmaisee kiinnostuksensa osallistua, myös muista hoitovaihtoehdoista keskustellaan potilaan kanssa ennen tietoisen suostumuksen täyttämistä. Mitään tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä ei suoriteta ennen kuin potilas on allekirjoittanut tietoisen suostumuksen. Tutkittavalle toimitetaan kopio potilastietolomakkeesta, ja hänelle annetaan mahdollisuus esittää kysymyksiä tai pyytää selvennystä.