エンパグリフロジン + リナグリプチン vs メトホルミン + インスリン グラルギンが 2 型糖尿病の腎および血管の変化に及ぼす影響 (ELMI)

最初は代謝障害と考えられていた真性糖尿病は、その期間が数年に及ぶか、または追加の心血管 (CV) 危険因子、特に動脈性高血圧が共存すると、主に血管疾患に変化します。 結果として、2型糖尿病の治療は、代謝制御だけでなく、微小循環および大循環における血管構造および機能の改善にも焦点を当てるべきである(1)。 糸球体内血行動態の変化を示す糸球体の過剰濾過および過灌流。 減少した前糸球体（つまり 輸入細動脈の抵抗 [Ra]) 抵抗および糸球体後抵抗の増加 (すなわち 遠心性細動脈の抵抗 [Re]) 抵抗 (糸球体内圧 [Pglom] の増加をもたらす) は、初期の糖尿病における腎障害の極めて重要な血行動態の特徴であると考えられています (2)。 内皮機能不全は、糸球体関門を介したアルブミンの漏出の増加につながる重要な病原性プロセスであり、糸球体濾過率 (GFR) の極めて重要な決定要因を表しています (3; 4)。 不十分な血糖コントロールは、過灌流と、初期の糖尿病における内皮機能障害につながる酸化ストレスの増加に続発する基礎一酸化窒素 (NO) 活性の増加に関連しています (5)。 実際、ビタミンCの注入による結果によって証明されるように、酸化ストレスを軽減した後に内皮機能が増加しました(6)。 脈波伝播速度 (PWV)、脈波解析 (PWA)、中心 (大動脈) 収縮期圧および脈圧、前方および後方波振幅の評価は、動脈樹におけるより速い波反射に関連する早期の血管変化を検出するためのツールです。血管損傷の有効な中間 (代理) エンドポイントと見なされます (7; 8)。 これらのパラメーターは、主にこれらの血管および腎臓マーカーを評価するために必要な専門知識の欠如、および血管の変化が 2 型糖尿病の重要な予後因子であるという認識の欠如により、2 型糖尿病の研究でまれにしか測定されません (9)。 エンパグリフロジンは、ナトリウム-グルコース共輸送体 2 (SGLT-2) の新規選択的阻害剤であり、12 週間後、24 週間後、および 1 年後に血糖コントロールを改善することが示されています (10)。 エンパグリフロジンは、2 型糖尿病（例： 糖化ヘモグロビン [HbA1c])、体重減少と血圧低下に加えて。 糖尿と並行して、ナトリウムが尿中に排泄され、ナトリウムが失われると、交感神経活動、アンギオテンシン II およびカテコー​​ルアミンに反応する小動脈の反応性が低下します。 血圧の低下は、体重減少、血管内容積およびナトリウム含有量の減少、ならびに血管機能の改善に関連している可能性があります。 EMPA-REG-OUTCOME 試験 (11) では、エンパグリフロジン群は CV 原因による死亡率が有意に低く (3.7%、対プラセボ群では 5.9%; 38% の相対リスク低減)、心不全による入院 (2.7%)および 4.1%; 35% の相対リスク低減)、およびあらゆる原因による死亡 (それぞれ 5.7% および 8.3%; 32% の相対リスク低減)。 ハードアウトカムパラメーターに対するこれらの有益な効果は、上記のエンパグリフロジンの効果に関連している可能性があります。 さらに、エンパグリフロジンを投与された患者では、生殖器感染症の発生率が増加したことは認められましたが、他の有害事象やその他の安全性パラメーターの発生率の増加は観察されませんでした. ジペプチジル ペプチダーゼ 4 (DPP-4) 阻害剤、抗糖尿病薬の他の新薬クラスも 2 型糖尿病を治療するための魅力的なエージェントです。 これまでのところ、主な焦点はその抗糖尿病効果にありましたが、DPP-4 阻害剤のいくつかの多面的効果が報告されています (12)。 実際、リナグリプチンによる有益な腎効果が観察されました。 プラセボと比較して腎血管床における糸球体前抵抗とNO活性を維持し、炎症マーカーを減少させた(13)。 したがって、エンパグリフロジンとリナグリプチンを併用することは明らかであり、抗血糖効力と安全性は大規模な第 3 相プログラムで検討されており、現在も検討されています (14)。 さらに、これら 2 つの化合物の多面的な効果 (上記) により、微小循環および大循環 (血管および腎臓への効果) に対する相乗的な有益な効果が期待でき (まだ証明されていませんが)、観察された有益な効果を大いに説明することができます。心血管死および総死亡率に対するエンパグリフロジンの効果 (11)。 しかし、ガイドラインによると、インスリンとメトホルミンの組み合わせは、高血糖を制御するための有効で確立された組み合わせであると考えられています。 しかし、米国糖尿病協会 (ADA) と欧州糖尿病学会 (EASD) の最新の見解によると、2 種類の経口薬の併用が進んでおり、3 種類の経口抗血糖療法でさえ推奨される代替療法です (15)。 したがって、少なくともメトホルミンが禁忌または許容されない場合は、DPP-4 阻害剤と SGLT-2 阻害剤の組み合わせが好ましい選択となる可能性があります。 現在の提案の目標は、同様のレベルの血糖コントロールにおいて、エンパグリフロジンとリナグリプチンの組み合わせが、メトホルミンの組み合わせとは対照的に、2型糖尿病患者の腎臓および血管内皮および血管代理エンドポイントに有益な効果を発揮するという仮説を証明することです。そしてインスリン。