Empagliflotsiini + linagliptiini vs metformiini + glargininsuliini vaikutukset munuaisten ja verisuonten muutoksiin tyypin 2 diabeteksessa (ELMI)

Alussa aineenvaihduntahäiriönä pidetty diabetes mellitus muuttuu pääosin verisuonisairaudeksi, kun sen kesto kestää useita vuosia tai/ja kun rinnakkain esiintyy muita kardiovaskulaarisia (CV) riskitekijöitä, erityisesti valtimotautia. Tämän seurauksena tyypin 2 diabeteksen hoidossa ei tulisi keskittyä pelkästään aineenvaihdunnan hallintaan vaan myös verisuonten rakenteen ja toiminnan parantamiseen mikro- ja makroverenkierrossa (1). Glomerulaarinen hyperfiltraatio ja hyperperfuusio, joka viittaa muuttuneeseen intraglomerulaariseen hemodynamiikkaan, esim. vähentynyt preglomerulaarinen (ts. afferentin arteriolin resistenssi [Ra]) ja lisääntynyt postglomerulaarinen (ts. efferentin valtimoiden vastustuskyky [Re]) -resistenssi (joka johtaa kohonneeseen glomerulaariseen paineeseen [Pglom]) ovat keskeisiä hemodynaamisia tunnusmerkkejä munuaisten vajaatoiminnasta varhaisessa diabeteksessa (2). Endoteelin toimintahäiriö on keskeinen patogeneettinen prosessi, joka johtaa lisääntyneeseen albumiinin vuotamiseen glomerulaarisen esteen läpi ja edustaa glomerulussuodatusnopeuden (GFR) keskeistä määräävää tekijää (3; 4). Huono glukoositasapaino liittyy hyperperfuusioon ja lisääntyneeseen typpioksidin (NO) perusaktiivisuuteen, joka on seurausta lisääntyneestä oksidatiivisesta stressistä, mikä johtaa endoteelitoiminnan heikkenemiseen varhaisessa diabeteksessa (5). Itse asiassa endoteelin toiminta parani oksidatiivisen stressin vähentämisen jälkeen, kuten C-vitamiinin infuusion tulokset osoittavat (6). Pulssiaallon nopeuden (PWV), pulssiaallon analyysin (PWA), keskus- (aortan) systolisen paineen ja pulssin paineen, eteenpäin ja taaksepäin suuntautuvan aallon amplitudin arviointi ovat työkaluja varhaisten verisuonimuutosten havaitsemiseksi, jotka liittyvät nopeampaan aallon heijastumiseen valtimopuussa ja katsotaan kelvollisiksi verisuonivaurion välipäätepisteiksi (7; 8). Näitä parametreja mitataan vain harvoin tyypin 2 diabeteksen tutkimuksissa (9), mikä johtuu pääasiassa näiden verisuoni- ja munuaismarkkereiden arvioimiseen tarvittavan asiantuntemuksen puutteesta ja siitä, ettei tiedetä, että verisuonten muutokset ovat tyypin 2 diabeteksen avainennustetekijä. Empagliflotsiini on natrium-glukoosi-kokuljettajan 2:n (SGLT-2) uusi selektiivinen estäjä, jonka on osoitettu parantavan glukoositasapainoa 12 ja 24 viikon sekä 1 vuoden kuluttua (10). Empagliflotsiini aiheutti annoksesta riippuvaisia ​​glukosurian nousuja ja kliinisesti merkittäviä muutoksia glykeemisissä parametreissa tyypin 2 diabeteksessa (esim. Glykosyloitu hemoglobiini [HbA1c]) painonpudotuksen ja verenpaineen alentamisen lisäksi. Glukosurian rinnalla natrium erittyy virtsaan, ja natriumin menetys johtaa pienten valtimoiden vähemmän reaktiiviseen supistukseen vasteena sympaattiselle aktiivisuudelle, angiotensiini II:lle ja katekoliamiinille. Verenpaineen lasku saattaa liittyä painon laskuun ja suonensisäisen tilavuuden ja natriumpitoisuuden vähenemiseen sekä verisuonten toiminnan paranemiseen. EMPA-REG-OUTCOME-tutkimuksessa (11) empagliflotsiiniryhmässä kuolleisuus sydän- ja verisuonisairauksiin oli merkittävästi pienempi (3,7 % vs. 5,9 % lumeryhmässä; suhteellinen riski pieneni 38 %), sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan vuoksi (2,7 %). ja 4,1 %, suhteellinen riskin väheneminen 35 % ja mistä tahansa syystä johtuva kuolema (5,7 % ja 8,3 %; suhteellinen riskin pieneneminen 32 %). Nämä suotuisat vaikutukset koviin tulosparametreihin voivat liittyä edellä kuvattuihin empagliflotsiinin vaikutuksiin. Lisäksi empagliflotsiinia saaneiden potilaiden joukossa sukupuolielinten infektioiden esiintyvyys tosin lisääntyi, mutta muiden haittatapahtumien tai muiden turvallisuusparametrien esiintyvyyden lisääntymistä ei havaittu. Dipeptidyylipeptidaasi-4:n (DPP-4) estäjät, toinen uusi diabeteslääkeluokka, ovat myös houkuttelevia aineita tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Toistaiseksi pääpaino on ollut sen diabeteksen vastaisessa tehossa, mutta useita DPP-4-estäjien pleiotrooppisia vaikutuksia on kuvattu (12). Todellakin havaitsimme linagliptiinilla edullisia munuaisvaikutuksia, esim. säilynyt preglomerulaarinen resistenssi ja NO-aktiivisuus munuaisten verisuonikerroksessa verrattuna lumelääkkeeseen sekä vähentyneet tulehdusmerkit (13). Siten empagliflotsiinin yhdistäminen linagliptiiniin on ilmeistä, ja antiglykeemistä tehoa ja turvallisuutta on tutkittu ja tutkitaan edelleen laajassa vaiheen 3 ohjelmassa (14). Lisäksi näiden kahden yhdisteen (kuvattu yllä) pleiotrooppisten vaikutusten vuoksi voidaan odottaa synergistisiä hyödyllisiä vaikutuksia mikro- ja makroverenkiertoon (verisuoni- ja munuaisvaikutukset) (vaikkakaan ei vielä todistettu), ja ne voivat selittää suuressa määrin havaitut hyödylliset vaikutukset. (11). Ohjeiden mukaan insuliinin ja metformiinin yhdistelmää pidetään kuitenkin edelleen pätevänä ja vakiintuneena yhdistelmänä hyperglykemian hallitsemiseksi. American Diabetes Associationin (ADA) ja European Association for the Study of Diabetes (EASD) päivityksen Position Statementin mukaan eteneminen kaksoisoraaliseen yhdistelmään ja jopa kolminkertainen oraalinen antiglykeeminen hoito on kuitenkin suositeltava vaihtoehto (15). Näin ollen ainakin silloin, kun metformiini on vasta-aiheinen tai sitä ei siedä, DPP-4-estäjien ja SGLT-2-estäjien yhdistelmä voi olla edullinen valinta. Tämän ehdotuksen tavoitteena on todistaa hypoteesi, että samanlaisilla glykeemisillä hallintatasoilla empagliflotsiinin ja linagliptiinin yhdistelmällä on edullisia vaikutuksia munuaisten ja verisuonten endoteeliin ja verisuonten korvikepäätepisteisiin tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla verrattuna metformiinin yhdistelmään. ja insuliinia.