早期発症肺炎および腎クリアランスが正常または増強されたクリティカルケア患者におけるジンフォロ（セフタロリン）の集団薬物動態（PK）研究 (CEFTAREA)

肺炎は重症患者に最も多く見られる感染症であり、高い死亡率と罹患率が持続しているため、世界中の集中治療医にとって依然として重大な課題となっています。 説得力のある証拠は、適切な抗生物質療法が、最適化された投薬計画での適切な分子の投与を含む、患者の転帰を改善するための最も重要な介入であることを示唆しています。 重篤な患者では、抗生物質の投与を複雑にする可能性のある病態生理学的変化の膨大な配列が発生する可能性があります。 重症患者の管理に使用される抗生物質の薬物動態学的および薬力学的特性に関する知識は、患者の転帰を最適化する抗生物質の投与計画を選択するために不可欠です。 これらの患者では、抗生物質の分布量（Vd）とクリアランス（CL）の変化が認められており、標的部位での抗生物質濃度に影響を与える可能性があります。 抗生物質のクラス間で異なる可能性がある、抗生物質の有効性を決定する薬力学的パラメーターも影響を受ける可能性があるということになります。 これらのパラメーターの最適化は、患者の回復と抗生物質耐性を最小限に抑えて応答率を最大化するために必要です。

入院時の血漿腎指数が正常な重症患者を対象とした多施設観察研究では、患者の約 65% が、最初の 7 日間の研究で少なくとも 1 回、クレアチニンクリアランスの増加を示しました。 クレアチニン クリアランスの増加は、さまざまな腎排泄型医薬品 (低分子量ヘパリン、アミノグリコシド、グリコペプチド、β-ラクタムなど) の薬物動態に大きな影響を与え、治療濃度以下の濃度や有害な臨床転帰につながる可能性があります。 現在のところ、抗生物質 PK に対するクレアチニンクリアランスの増加の影響を説明するデータはほとんどありません。

セフタロリン (600 mg 入札) は、2010 年 10 月 29 日に米国食品医薬品局 (FDA) によって急性細菌性 SSSI および市中感染性細菌性肺炎。 セフタロリンは、いくつかの一般的なグラム陰性呼吸器病原体（例、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、髄膜炎菌、パスツレラ・マルトシダ）に対しても優れた活性を示しました。 ただし、緑膿菌、ステノトロフォモナス・マルトフィリア、またはアシネトバクター・バウマニに対する臨床的に関連する活性は示されません。 セフタロリンはまた、拡張スペクトルβ-ラクタマーゼを持つグラム陰性生物に対する活性を欠いています。 重要なことに、セフタロリンは MIC 値が影響を受けやすい範囲にあるにもかかわらず AmpC β-ラクタマーゼを誘導するように見えるため、誘導可能な AmpC β-ラクタマーゼを保有することが知られているグラム陰性菌 (例えば、Serratia、Proteus、Citrobacter、Morganella、Enterobacter、Providencia、緑膿菌）。 患者では、セフタロリンはプロドラッグのセフタロリン フォサミルとして投与されます。 静脈内投与後、プロドラッグは血漿ホスファターゼ酵素によってその生理活性代謝物に急速に変換されます。 セフタロリンの薬物動態は、健康なボランティア、さまざまな程度の腎障害のある被験者、および健康な高齢者を対象とした単回および複数回投与試験で評価されています。 分布量は 20.3 L に等しく、これは細胞外液量に相当します。 タンパク質結合は低い (20%)。 排泄の主な経路は腎排泄によるもので、クレアチニンクリアランスに近いと推定されるクリアランスは 160 mL/min です。 腎機能が正常な成人の排泄半減期は 2.6 時間です。 残念ながら、クレアチニンクリアランスが増加した感染した重篤な患者でのPK研究は実施されていません. 薬効を予測する最良の PK-PD 指数は、%Time>CMI です。 静菌効果は、投与間隔の 30 ～ 40% で遊離薬物濃度が MIC を超える場合に達成されます (30 ～ 40%T>MIC)。 50 ～ 60%T>MIC (黄色ブドウ球菌では 30%T>MIC) でほぼ最大の微生物殺傷が達成されます。

このプロジェクトは、早発性肺炎とクレアチニン クリアランスの亢進を有する患者におけるセフタロリン PK の特徴を明らかにすることを目的としています。 セフタロリンの選択は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含む早期発症肺炎で一般的に遭遇する微生物に適したスペクトルによって正当化されます. 副次的な主な目的は、さまざまなシナリオでモンテカルロ シミュレーションを使用して PK-PD ターゲットに到達する可能性を予測し、さまざまな程度の腎障害を持つ救命救急患者における最適なセフタロリン投与スキームを特定することです。