Populációs farmakokinetikai (PK) vizsgálat a Zinforo-ról (Ceftarolin) korai kezdetű tüdőgyulladásban és normál vagy fokozott vese-clearance-ben szenvedő kritikus ellátásban szenvedő betegeknél (CEFTAREA)

A tüdőgyulladás a kritikus állapotú betegek leggyakoribb fertőzése, és továbbra is jelentős kihívást jelent az intenzív betegek számára világszerte a tartósan magas mortalitás és morbiditás miatt. Meggyőző bizonyítékok arra utalnak, hogy a megfelelő antibiotikum-terápia továbbra is a legfontosabb beavatkozás a betegek kimenetelének javítására, beleértve a megfelelő molekula optimalizált adagolási rend mellett történő beadását. A kritikus állapotú betegekben számos patofiziológiai változás fordulhat elő, amelyek megnehezíthetik az antibiotikum adagolását. A kritikus állapotú betegek kezelésére használt antibiotikumok farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságainak ismerete elengedhetetlen az antibiotikum adagolási rendek kiválasztásához, amelyek optimalizálják a betegek kimenetelét. Ezeknél a betegeknél az antibiotikumok eloszlási térfogatának (Vd) és clearance-ének (CL) változását figyelték meg, ami befolyásolhatja az antibiotikum koncentrációját a célhelyen. Ebből következik, hogy az antibiotikumok hatékonyságát meghatározó farmakodinámiás paraméterek, amelyek antibiotikum-osztályonként változhatnak, szintén érintettek lehetnek. Ezen paraméterek optimalizálása szükséges a válasz arányának maximalizálásához a páciens felépülése és az antibiotikum-rezisztencia minimalizálása révén.

Egy multicentrikus megfigyeléses vizsgálatban, amelyben kritikus állapotú, normál plazma veseindexű betegeket vontak be a felvételkor, a betegek körülbelül 65%-ánál a kreatinin-clearance növekedése legalább egyszer jelentkezett az első hét vizsgálati napon. A megnövekedett kreatinin-clearance jelentősen befolyásolhatja a gyógyszer farmakokinetikáját számos vesén keresztül kiürülő gyógyszer esetében (például kis molekulatömegű heparinok, aminoglikozidok, glikopeptidek és β-laktámok), ami szubterápiás koncentrációkhoz és potenciálisan kedvezőtlen klinikai kimenetelekhez vezethet. Jelenleg kevés adat áll rendelkezésre a megnövekedett kreatinin-clearance következményeiről a PK antibiotikumokra.

A ceftarolin (600 mg naponta kétszer) egy kiterjesztett Gram-pozitív aktivitású cefalosporin, beleértve az MRSA-t és a penicillin-rezisztens streptococcust, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) 2010. október 29-én jóváhagyott az akut bakteriális SSSI és közösségben szerzett bakteriális tüdőgyulladás. A ceftarolin jó aktivitást mutatott néhány gyakori Gram-negatív légúti kórokozóval szemben is (pl. Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis és Pasteurella multocida). Azonban nem mutat klinikailag releváns aktivitást Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia vagy Acinetobacter baumannii ellen. A ceftarolinnak nincs aktivitása a kiterjesztett spektrumú β-laktamázokkal rendelkező gram-negatív organizmusokkal szemben is. Fontos, hogy mivel úgy tűnik, hogy a ceftarolin indukálja az AmpC β-laktamázokat az érzékeny tartományban lévő MIC-értékek ellenére, ezt elméletileg kerülni kell azokban a gram-negatív baktériumokban, amelyekről ismert, hogy indukálható AmpC β-laktamázokat hordoznak (pl. Serratia, Proteus, Citrobacter, Morganella, Enterenciobacter, és P. aeruginosa). A betegek a ceftarolint prodrugként, ceftarolin fosamilként adják. Intravénás beadás után a prodrugot a plazmafoszfatáz enzimek gyorsan bioaktív metabolitjává alakítják. A ceftarolin farmakokinetikáját egyszeri és többszörös dózisú vizsgálatokban értékelték egészséges önkénteseken, különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeken és egészséges idős egyéneken. Az eloszlási térfogat 20,3 liter, ami az extracelluláris folyadék térfogatának felel meg. A fehérjekötés alacsony (20%). Az elimináció fő módja a vesén keresztül történő kiválasztódás, a becsült clearance 160 ml/perc, közel a kreatinin-clearance-hez. Normál vesefunkciójú felnőtteknél az eliminációs felezési idő 2,6 óra. Sajnos nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatot fertőzött, megnövekedett kreatinin-clearance-ú, kritikus állapotú betegeken. A gyógyszer hatékonyságát előrejelző legjobb PK-PD index a %Time>CMI. Bakteriosztatikus hatás érhető el, ha a szabad hatóanyag koncentrációja a dózis beadási intervallumának 30-40%-ában meghaladja a MIC-et (30-40% T>MIC). A maximális szervezetpusztulás közel 50-60%T>MIC (Staphylococcus aureus esetén 30%T>MIC) érhető el.

A projekt célja a ceftarolin PK jellemzése korai tüdőgyulladásban és fokozott kreatinin clearance-ben szenvedő betegeknél. A ceftarolin kiválasztását indokolja, hogy spektruma alkalmas a korai tüdőgyulladásban gyakran előforduló mikroorganizmusok, köztük a meticillinrezisztens Staphylococcus aureus számára. Másodlagos fő cél a PK-PD célpontok várható elérésének előrejelzése Monte Carlo szimulációk segítségével különböző forgatókönyvek esetén, hogy meghatározzuk az optimális ceftarolin adagolási sémákat különböző fokú vesekárosodásban szenvedő, kritikus ellátásban szenvedő betegeknél.