Populační farmakokinetická (PK) studie Zinforo (ceftarolinu) u pacientů s kritickou péčí s časným nástupem pneumonie a normální nebo rozšířenou renální clearance (CEFTAREA)

Pneumonie je nejčastější infekcí u kriticky nemocných pacientů a zůstává významnou výzvou pro intenzivisty na celém světě kvůli přetrvávající vysoké mortalitě a morbiditě. Přesvědčivé důkazy naznačují, že vhodná antibiotická terapie zůstává nejdůležitější intervencí ke zlepšení výsledků pacientů, včetně podávání vhodné molekuly v optimalizovaném dávkovacím režimu. U kriticky nemocných pacientů může dojít k široké škále patofyziologických změn, které mohou komplikovat dávkování antibiotik. Znalost farmakokinetických a farmakodynamických vlastností antibiotik používaných k léčbě kriticky nemocných pacientů je nezbytná pro volbu dávkovacích režimů antibiotik, které optimalizují výsledky pacientů. U těchto pacientů byly zaznamenány změny v distribučním objemu (Vd) a clearance (CL) antibiotik, které mohou ovlivnit koncentraci antibiotika v cílovém místě. Z toho vyplývá, že mohou být ovlivněny i farmakodynamické parametry určující účinnost antibiotik, které se mohou lišit mezi třídami antibiotik. Optimalizace těchto parametrů je nezbytná pro maximalizaci rychlosti odezvy prostřednictvím zotavení pacienta a minimalizace antibiotické rezistence.

V multicentrické observační studii u kriticky nemocných pacientů s normálními plazmatickými renálními indexy při přijetí se asi u 65 % pacientů projevila zvýšená clearance kreatininu alespoň jednou během prvních sedmi dnů studie. Zvýšená clearance kreatininu může významně ovlivňovat farmakokinetiku léčiv u řady léčiv vylučovaných ledvinami (jako jsou nízkomolekulární hepariny, aminoglykosidy, glykopeptidy a β-laktamy), což vede k subterapeutickým koncentracím a potenciálně nepříznivým klinickým výsledkům. V současné době existuje jen málo údajů, které popisují důsledky zvýšené clearance kreatininu na antibiotika PK.

Ceftaroline (600 mg dvakrát denně) je cefalosporin s rozšířenou grampozitivní aktivitou, včetně MRSA a streptokoka rezistentního na penicilin, který byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) dne 29. října 2010 pro léčbu akutních bakteriálních SSSI a komunitní bakteriální pneumonie. Ceftarolin také vykazoval dobrou aktivitu proti některým běžným gramnegativním respiračním patogenům (např. Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis a Pasteurella multocida). Nevykazuje však klinicky relevantní aktivitu proti Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia nebo Acinetobacter baumannii. Ceftarolin také postrádá aktivitu proti gramnegativním organismům s rozšířeným spektrem β-laktamáz. Důležité je, že protože se zdá, že ceftarolin indukuje AmpC β-laktamázy navzdory hodnotám MIC v citlivém rozmezí, teoreticky by se neměl používat u gramnegativních bakterií, o nichž je známo, že obsahují indukovatelné AmpC β-laktamázy (např. Serratia, Proteus, Citrobacter, Morganella, Enterobacter, Provider a P. aeruginosa). U pacientů se ceftarolin podává jako proléčivo, ceftarolin fosamil. Po intravenózním podání je proléčivo rychle transformováno enzymy plazmatické fosfatázy na svůj bioaktivní metabolit. Farmakokinetika ceftarolinu byla hodnocena ve studiích s jednorázovou a opakovanou dávkou u zdravých dobrovolníků, u subjektů s různým stupněm poškození ledvin au zdravých starších subjektů. Distribuční objem je roven 20,3 l, což odpovídá objemu extracelulární tekutiny. Vazba na proteiny je nízká (20 %). Hlavní cestou eliminace je renální exkrece, s clearance odhadovanou na 160 ml/min blízko clearance kreatininu. Eliminační poločas je 2,6 h u dospělých s normální funkcí ledvin. Bohužel nebyla provedena žádná farmakokinetická studie u infikovaných kriticky nemocných pacientů se zvýšenou clearance kreatininu. Nejlepší PK-PD index předpovídající účinnost léku je %Time>CMI. Bakteriostatického účinku je dosaženo, když koncentrace volného léčiva překročí MIC po 30 až 40 % intervalu podávání dávky (30 až 40 % T>MIC). Téměř maximálního zabití organismu je dosaženo při 50 až 60 % T>MIC (30 % T>MIC pro Staphylococcus aureus).

Tento projekt si klade za cíl charakterizovat PK ceftarolinu u pacientů s časným nástupem pneumonie a zvýšenou clearance kreatininu. Volba ceftarolinu je odůvodněna jeho spektrem vhodným pro mikroorganismy běžně se vyskytující u časného nástupu pneumonie, včetně methicilin-rezistentního Staphylococcus aureus. Sekundárním hlavním cílem je předpovědět pravděpodobnost dosažení PK-PD cílů pomocí simulací Monte Carlo v různých scénářích s cílem identifikovat optimální schémata podávání ceftarolinu u pacientů v intenzivní péči s různým stupněm renálního poškození.