Популяционное фармакокинетическое (ФК) исследование зинфоро (цефтаролина) у пациентов интенсивной терапии с ранней пневмонией и нормальным или увеличенным почечным клиренсом (CEFTAREA)

Пневмония является наиболее частой инфекцией у пациентов в критическом состоянии и остается серьезной проблемой для реаниматологов во всем мире из-за сохраняющейся высокой смертности и заболеваемости. Убедительные данные свидетельствуют о том, что надлежащая антибактериальная терапия остается наиболее важным вмешательством для улучшения результатов лечения пациентов, включая введение подходящей молекулы в оптимизированном режиме дозирования. У пациентов в критическом состоянии может возникнуть широкий спектр патофизиологических изменений, которые могут осложнить дозирование антибиотиков. Знание фармакокинетических и фармакодинамических свойств антибиотиков, используемых для лечения пациентов в критическом состоянии, необходимо для выбора режимов дозирования антибиотиков, которые оптимизируют результаты лечения пациентов. У этих пациентов были отмечены изменения объема распределения (Vd) и клиренса (CL) антибиотиков, что может повлиять на концентрацию антибиотика в целевом участке. Из этого следует, что фармакодинамические параметры, определяющие эффективность антибиотиков, которые могут различаться в зависимости от класса антибиотиков, также могут быть затронуты. Оптимизация этих параметров необходима для максимизации скорости ответа за счет выздоровления пациента и сведения к минимуму резистентности к антибиотикам.

В многоцентровом обсервационном исследовании у больных в критическом состоянии с нормальными почечными индексами плазмы при поступлении примерно у 65% пациентов отмечалось увеличение клиренса креатинина по крайней мере один раз в течение первых семи дней исследования. Повышенный клиренс креатинина может существенно влиять на фармакокинетику ряда выводимых почками фармацевтических препаратов (таких как низкомолекулярные гепарины, аминогликозиды, гликопептиды и β-лактамы), что приводит к субтерапевтическим концентрациям и потенциально неблагоприятным клиническим исходам. В настоящее время существует мало данных, описывающих последствия повышенного клиренса креатинина при приеме антибиотиков ПК.

Цефтаролин (600 мг два раза в день) представляет собой цефалоспорин с расширенной грамположительной активностью, включая MRSA и устойчивый к пенициллину стрептококк, который был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 29 октября 2010 г. для лечения острых бактериальных SSSI и внебольничная бактериальная пневмония. Цефтаролин также показал хорошую активность в отношении некоторых распространенных грамотрицательных респираторных патогенов (например, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis и Pasteurella multocida). Однако он не проявляет клинически значимой активности в отношении Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia или Acinetobacter baumannii. Цефтаролин также не обладает активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов с бета-лактамазами расширенного спектра действия. Важно отметить, что, поскольку цефтаролин, по-видимому, индуцирует β-лактамазы AmpC, несмотря на значения МИК в диапазоне чувствительности, теоретически следует избегать его применения в отношении грамотрицательных бактерий, о которых известно, что они содержат индуцируемые β-лактамазы AmpC (например, Serratia, Proteus, Citrobacter, Morganella, Enterobacter, Providencia, и P. aeruginosa). Пациентам цефтаролин назначают в виде пролекарства, цефтаролина фосамила. После внутривенного введения пролекарство быстро трансформируется ферментами фосфатазы плазмы в его биологически активный метаболит. Фармакокинетика цефтаролина оценивалась в исследованиях с однократным и многократным приемом у здоровых добровольцев, у пациентов с различной степенью почечной недостаточности и у здоровых пожилых людей. Объем распределения равен 20,3 л, что соответствует объему внеклеточной жидкости. Связывание с белками низкое (20%). Основной путь выведения – через почки, при этом клиренс оценивается в 160 мл/мин и близок к клиренсу креатинина. Период полувыведения составляет 2,6 ч у взрослых с нормальной функцией почек. К сожалению, фармакокинетических исследований у инфицированных пациентов в критическом состоянии с повышенным клиренсом креатинина не проводилось. Лучшим индексом PK-PD, предсказывающим эффективность лекарственного средства, является %Time>CMI. Бактериостатический эффект достигается, когда концентрация свободного лекарственного средства превышает МИК на 30–40 % интервала введения дозы (30–40 %Т > МИК). Близкое к максимальному уничтожение организма достигается при 50–60%T>MIC (30%T>MIC для Staphylococcus aureus).

Этот проект направлен на определение ФК цефтаролина у пациентов с ранней пневмонией и повышенным клиренсом креатинина. Выбор цефтаролина обусловлен его спектром, подходящим для микроорганизмов, обычно встречающихся при ранней пневмонии, включая метициллинрезистентный золотистый стафилококк. Второстепенная основная цель состоит в том, чтобы предсказать вероятность достижения целей PK-PD с использованием моделирования Монте-Карло при различных сценариях, чтобы определить оптимальные схемы введения цефтаролина у пациентов в интенсивной терапии с различной степенью почечной недостаточности.