Estudio de farmacocinética poblacional (PK) de Zinforo (ceftarolina) en pacientes en cuidados intensivos con neumonía de aparición temprana y depuración renal normal o aumentada (CEFTAREA)

La neumonía es la infección más frecuente en pacientes en estado crítico y sigue siendo un desafío importante para los intensivistas de todo el mundo debido a la persistente alta mortalidad y morbilidad. Evidencia convincente sugiere que la terapia antibiótica adecuada sigue siendo la intervención más importante para mejorar el resultado de los pacientes, incluida la administración de una molécula adecuada en un régimen de dosificación optimizado. Una amplia gama de cambios fisiopatológicos pueden ocurrir en pacientes críticamente enfermos que pueden complicar la dosificación de antibióticos. El conocimiento de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los antibióticos utilizados para el tratamiento de pacientes en estado crítico es esencial para seleccionar los regímenes de dosificación de antibióticos que optimizarán los resultados de los pacientes. Se han observado cambios en el volumen de distribución (Vd) y la depuración (CL) de los antibióticos en estos pacientes, lo que puede afectar la concentración del antibiótico en el sitio objetivo. De ello se deduce que los parámetros farmacodinámicos que determinan la eficacia de los antibióticos, que pueden variar entre las clases de antibióticos, también pueden verse afectados. La optimización de estos parámetros es necesaria para maximizar la tasa de respuesta a través de la recuperación del paciente y minimizar la resistencia a los antibióticos.

En un estudio observacional multicéntrico en pacientes críticamente enfermos con índices renales plasmáticos normales al ingreso, alrededor del 65 % de los pacientes manifestaron un aclaramiento de creatinina aumentado en al menos una ocasión en los primeros siete días del estudio. El aclaramiento de creatinina aumentado puede afectar significativamente la farmacocinética de una variedad de productos farmacéuticos eliminados por vía renal (como heparinas de bajo peso molecular, aminoglucósidos, glucopéptidos y β-lactámicos), lo que lleva a concentraciones subterapéuticas y resultados clínicos potencialmente adversos. Actualmente existen pocos datos que describan las consecuencias del aclaramiento de creatinina aumentado en la farmacocinética de los antibióticos.

La ceftarolina (600 mg dos veces al día) es una cefalosporina con actividad grampositiva expandida, incluidos MRSA y estreptococos resistentes a la penicilina, que fue aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) el 29 de octubre de 2010 para el tratamiento de SSSI bacterianas agudas y neumonía bacteriana adquirida en la comunidad. La ceftarolina también mostró una buena actividad contra algunos de los patógenos respiratorios gramnegativos comunes (p. ej., Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis y Pasteurella multocida). Sin embargo, no muestra actividad clínicamente relevante contra Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia o Acinetobacter baumannii. La ceftarolina también carece de actividad contra organismos gramnegativos con β-lactamasas de espectro extendido. Es importante destacar que, debido a que la ceftarolina parece inducir las β-lactamasas AmpC a pesar de los valores de MIC en el rango susceptible, en teoría debe evitarse en bacterias gramnegativas que se sabe que albergan β-lactamasas AmpC inducibles (p. ej., Serratia, Proteus, Citrobacter, Morganella, Enterobacter, Providencia, y P. aeruginosa). En los pacientes, la ceftarolina se administra como un profármaco, ceftarolina fosamilo. Después de la administración intravenosa, las enzimas fosfatasa plasmática transforman rápidamente el profármaco en su metabolito bioactivo. La farmacocinética de ceftarolina se ha evaluado en estudios de dosis única y múltiple en voluntarios sanos, en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal y en sujetos sanos de edad avanzada. El volumen de distribución es igual a 20,3 L, que corresponde al volumen de líquido extracelular. La unión a proteínas es baja (20%). La principal vía de eliminación es la excreción renal, con un aclaramiento estimado de 160 ml/min cercano al aclaramiento de creatinina. La semivida de eliminación es de 2,6 h en adultos con función renal normal. Desafortunadamente, no se ha realizado ningún estudio farmacocinético en pacientes críticos infectados con aclaramiento de creatinina aumentado. El mejor índice PK-PD para predecir la eficacia del fármaco es %Tiempo>CMI. Se logra un efecto bacteriostático cuando las concentraciones de fármaco libre superan la MIC durante un 30 a 40 % del intervalo de administración de la dosis (30 a 40 % T>MIC). Casi la máxima eliminación de organismos se logra a 50 a 60 % T>MIC (30 % T>MIC para Staphylococcus aureus).

Este proyecto tiene como objetivo caracterizar la farmacocinética de ceftarolina en pacientes con neumonía de aparición temprana y aclaramiento de creatinina aumentado. La elección de ceftarolina se justifica por su espectro adecuado para los microorganismos que se encuentran comúnmente en la neumonía de aparición temprana, incluido el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. El objetivo principal secundario es predecir la probabilidad de alcanzar los objetivos de PK-PD utilizando simulaciones de Monte Carlo en varios escenarios para identificar esquemas óptimos de administración de ceftarolina en pacientes de cuidados críticos con diversos grados de insuficiencia renal.