Populationspharmakokinetische (PK) Studie zu Zinforo (Ceftarolin) bei Intensivpatienten mit früh einsetzender Pneumonie und normaler oder erhöhter renaler Clearance (CEFTAREA)

Pneumonie ist die häufigste Infektion bei kritisch kranken Patienten und bleibt aufgrund der anhaltend hohen Mortalität und Morbidität weltweit eine große Herausforderung für Intensivmediziner. Überzeugende Beweise deuten darauf hin, dass eine angemessene Antibiotikatherapie die wichtigste Maßnahme zur Verbesserung des Behandlungsergebnisses bleibt, einschließlich der Verabreichung eines geeigneten Moleküls in einem optimierten Dosierungsschema. Bei kritisch kranken Patienten kann eine Vielzahl von pathophysiologischen Veränderungen auftreten, die die Gabe von Antibiotika erschweren können. Die Kenntnis der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften der Antibiotika, die für die Behandlung kritisch kranker Patienten verwendet werden, ist für die Auswahl der Antibiotika-Dosierungsschemata, die die Behandlungsergebnisse optimieren, unerlässlich. Bei diesen Patienten wurden Veränderungen des Verteilungsvolumens (Vd) und der Clearance (CL) von Antibiotika festgestellt, die die Antibiotikakonzentration am Zielort beeinflussen können. Daraus folgt, dass die pharmakodynamischen Parameter, die die antibiotische Wirksamkeit bestimmen, die zwischen den Antibiotikaklassen variieren können, ebenfalls beeinflusst werden können. Die Optimierung dieser Parameter ist notwendig, um die Ansprechrate durch Genesung des Patienten und minimierte Antibiotikaresistenz zu maximieren.

In einer multizentrischen Beobachtungsstudie bei kritisch kranken Patienten mit normalen Plasma-Nieren-Indizes bei Aufnahme zeigten etwa 65 % der Patienten mindestens einmal in den ersten sieben Studientagen eine erhöhte Kreatinin-Clearance. Eine erhöhte Kreatinin-Clearance kann die Arzneimittelpharmakokinetik für eine Vielzahl von Arzneimitteln, die über die Niere ausgeschieden werden (wie z. B. niedermolekulare Heparine, Aminoglykoside, Glykopeptide und β-Lactame), erheblich beeinflussen, was zu subtherapeutischen Konzentrationen und möglicherweise unerwünschten klinischen Ergebnissen führt. Derzeit liegen nur wenige Daten vor, die die Auswirkungen einer erhöhten Kreatinin-Clearance auf die Antibiotika-PK beschreiben.

Ceftarolin (600 mg bid) ist ein Cephalosporin mit erweiterter grampositiver Aktivität, einschließlich MRSA und Penicillin-resistenter Streptokokken, das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) am 29. Oktober 2010 für die Behandlung von akuten bakteriellen SSSIs und zugelassen wurde ambulant erworbene bakterielle Pneumonie. Ceftarolin zeigte auch eine gute Aktivität gegen einige der üblichen gramnegativen Atemwegserreger (z. B. Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis und Pasteurella multocida). Es zeigt jedoch keine klinisch relevante Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia oder Acinetobacter baumannii. Ceftarolin fehlt auch die Aktivität gegen gramnegative Organismen mit Breitspektrum-β-Lactamasen. Da Ceftarolin AmpC-β-Laktamasen trotz MHK-Werten im empfindlichen Bereich zu induzieren scheint, sollte es theoretisch bei gramnegativen Bakterien vermieden werden, von denen bekannt ist, dass sie induzierbare AmpC-β-Laktamasen beherbergen (z. B. Serratia, Proteus, Citrobacter, Morganella, Enterobacter, Providencia, und P. aeruginosa). Bei Patienten wird Ceftarolin als Prodrug, Ceftarolin Fosamil, verabreicht. Nach intravenöser Verabreichung wird das Prodrug schnell durch Plasma-Phosphatase-Enzyme in seinen bioaktiven Metaboliten umgewandelt. Die Pharmakokinetik von Ceftarolin wurde in Einzel- und Mehrfachdosisstudien an gesunden Probanden, an Probanden mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion und an gesunden älteren Probanden untersucht. Das Verteilungsvolumen beträgt 20,3 l, was dem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen entspricht. Die Proteinbindung ist gering (20 %). Der Hauptausscheidungsweg ist die renale Ausscheidung mit einer geschätzten Clearance von 160 ml/min, die nahe an der Kreatinin-Clearance liegt. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion 2,6 h. Leider wurde keine PK-Studie bei infizierten kritisch kranken Patienten mit erhöhter Kreatinin-Clearance durchgeführt. Der beste PK-PD-Index, der die Arzneimittelwirksamkeit vorhersagt, ist %Time>CMI. Eine bakteriostatische Wirkung wird erreicht, wenn die freien Wirkstoffkonzentrationen die MHK für 30 bis 40 % des Dosisverabreichungsintervalls überschreiten (30 bis 40 % T > MHK). Eine nahezu maximale Abtötung von Organismen wird bei 50 bis 60 % T>MHK (30 % T>MHK für Staphylococcus aureus) erreicht.

Dieses Projekt zielt darauf ab, die PK von Ceftarolin bei Patienten mit früh einsetzender Lungenentzündung und erhöhter Kreatinin-Clearance zu charakterisieren. Die Wahl von Ceftarolin ist durch sein Spektrum gerechtfertigt, das für Mikroorganismen geeignet ist, die häufig bei früh einsetzender Lungenentzündung auftreten, einschließlich Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus. Das sekundäre Hauptziel ist die Vorhersage der Wahrscheinlichkeit des Erreichens von PK-PD-Zielen unter Verwendung von Monte-Carlo-Simulationen unter verschiedenen Szenarien, um optimale Ceftarolin-Verabreichungsschemata bei Intensivpatienten mit unterschiedlichem Grad an Nierenfunktionsstörung zu identifizieren.