Estudo farmacocinético (PK) populacional de Zinforo (Ceftarolina) em pacientes de terapia intensiva com pneumonia de início precoce e depuração renal normal ou aumentada (CEFTAREA)

A pneumonia é a infecção mais frequente em pacientes críticos e continua sendo um desafio significativo para os intensivistas em todo o mundo devido à alta mortalidade e morbidade persistentes. Evidências convincentes sugerem que a terapia antibiótica apropriada continua sendo a intervenção mais importante para melhorar o resultado dos pacientes, incluindo a administração de uma molécula adequada em um regime de dosagem otimizado. Uma vasta gama de alterações fisiopatológicas pode ocorrer em pacientes críticos que podem complicar a dosagem de antibióticos. O conhecimento das propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos antibióticos utilizados para o tratamento de pacientes críticos é essencial para a seleção dos regimes de dosagem de antibióticos, o que otimizará os resultados dos pacientes. Alterações no volume de distribuição (Vd) e depuração (CL) de antibióticos foram observadas nesses pacientes, o que pode afetar a concentração do antibiótico no local-alvo. Conclui-se que os parâmetros farmacodinâmicos que determinam a eficácia do antibiótico, que podem variar entre as classes de antibióticos, também podem ser afetados. A otimização desses parâmetros é necessária para maximizar a taxa de resposta por meio da recuperação do paciente e minimizar a resistência aos antibióticos.

Em um estudo observacional multicêntrico em pacientes criticamente enfermos com índices plasmáticos renais normais na admissão, cerca de 65% dos pacientes manifestaram depuração de creatinina aumentada em pelo menos uma ocasião nos primeiros sete dias de estudo. O aumento da depuração da creatinina pode afetar significativamente a farmacocinética de uma variedade de produtos farmacêuticos eliminados por via renal (como heparinas de baixo peso molecular, aminoglicosídeos, glicopeptídeos e β-lactâmicos), levando a concentrações subterapêuticas e resultados clínicos potencialmente adversos. Atualmente, existem poucos dados que descrevem as consequências do aumento da depuração da creatinina na farmacocinética dos antibióticos.

A ceftarolina (600 mg bid) é uma cefalosporina com atividade gram-positiva expandida, incluindo MRSA e estreptococo resistente à penicilina, que foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 29 de outubro de 2010 para o tratamento de SSSIs bacterianos agudos e pneumonia bacteriana adquirida na comunidade. A ceftarolina mostrou também boa atividade contra alguns dos patógenos respiratórios gram-negativos comuns (por exemplo, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis e Pasteurella multocida). No entanto, não apresenta atividade clinicamente relevante contra Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia ou Acinetobacter baumannii. A ceftarolina também não tem atividade contra organismos gram-negativos com β-lactamases de espectro estendido. É importante ressaltar que, como a ceftarolina parece induzir AmpC β-lactamases apesar dos valores de MIC na faixa suscetível, ela teoricamente deve ser evitada em bactérias gram-negativas conhecidas por abrigar AmpC β-lactamases induzíveis (por exemplo, Serratia, Proteus, Citrobacter, Morganella, Enterobacter, Providencia, e P. aeruginosa). Em pacientes, a ceftarolina é administrada como um pró-fármaco, ceftarolina fosamil. Após administração intravenosa, o pró-fármaco é rapidamente transformado pelas enzimas fosfatase plasmáticas em seu metabólito bioativo. A farmacocinética da ceftarolina foi avaliada em estudos de dose única e múltipla em voluntários saudáveis, em indivíduos com vários graus de insuficiência renal e em idosos saudáveis. O volume de distribuição é igual a 20,3 L, que corresponde ao volume do líquido extracelular. A ligação às proteínas é baixa (20%). A principal via de eliminação é a excreção renal, com uma depuração estimada em 160 mL/min próxima à depuração da creatinina. A meia-vida de eliminação é de 2,6 h em adultos com função renal normal. Infelizmente, nenhum estudo farmacocinético foi realizado em pacientes críticos infectados com depuração de creatinina aumentada. O melhor índice de PK-PD que prediz a eficácia do medicamento é %Tempo>CMI. Um efeito bacteriostático é alcançado quando as concentrações de fármaco livre excedem a MIC em 30 a 40% do intervalo de administração da dose (30 a 40%T>MIC). Quase a morte máxima do organismo é alcançada em 50 a 60%T>MIC (30%T>MIC para Staphylococcus aureus).

Este projeto visa caracterizar ceftarolina PK em pacientes com pneumonia de início precoce e depuração de creatinina aumentada. A escolha da ceftarolina é justificada por seu espectro adequado para microrganismos comumente encontrados na pneumonia de início precoce, incluindo Staphylococcus aureus resistente à meticilina. O principal objetivo secundário é prever a probabilidade de atingir as metas de PK-PD usando simulações de Monte Carlo em vários cenários, a fim de identificar esquemas ideais de administração de ceftarolina em pacientes de terapia intensiva com vários graus de insuficiência renal.