Populatie-farmacokinetische (PK) studie van Zinforo (ceftaroline) bij kritieke zorgpatiënten met longontsteking met vroege aanvang en normale of verhoogde nierklaring (CEFTAREA)

Longontsteking is de meest voorkomende infectie bij ernstig zieke patiënten en blijft een grote uitdaging voor intensivisten wereldwijd vanwege de aanhoudend hoge mortaliteit en morbiditeit. Overtuigend bewijs suggereert dat geschikte antibiotische therapie de belangrijkste interventie blijft om de uitkomst van de patiënt te verbeteren, inclusief de toediening van een geschikt molecuul met een geoptimaliseerd doseringsregime. Bij ernstig zieke patiënten kan een breed scala aan pathofysiologische veranderingen optreden die de dosering van antibiotica kunnen bemoeilijken. Kennis van de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van de antibiotica die worden gebruikt voor de behandeling van ernstig zieke patiënten is essentieel voor het selecteren van de doseringsschema's voor antibiotica, die de resultaten voor de patiënt zullen optimaliseren. Bij deze patiënten zijn veranderingen in het distributievolume (Vd) en klaring (CL) van antibiotica waargenomen, die de antibioticumconcentratie op de doelplaats kunnen beïnvloeden. Hieruit volgt dat de farmacodynamische parameters die de werkzaamheid van antibiotica bepalen, die kunnen variëren tussen antibioticaklassen, ook kunnen worden beïnvloed. Optimalisatie van deze parameters is nodig om de responssnelheid te maximaliseren door herstel van de patiënt en minimale antibioticaresistentie.

In een observatieonderzoek in meerdere centra bij ernstig zieke patiënten met normale plasma-nierindices bij opname vertoonde ongeveer 65% van de patiënten tijdens de eerste zeven studiedagen ten minste één keer een verhoogde creatinineklaring. Verhoogde creatinineklaring kan een aanzienlijke invloed hebben op de farmacokinetiek van geneesmiddelen voor een verscheidenheid aan geneesmiddelen die via de nieren worden geëlimineerd (zoals heparines met een laag molecuulgewicht, aminoglycosiden, glycopeptiden en β-lactams), wat leidt tot subtherapeutische concentraties en mogelijk ongunstige klinische resultaten. Momenteel zijn er weinig gegevens die de gevolgen beschrijven van een verhoogde creatinineklaring op de farmacokinetiek van antibiotica.

Ceftaroline (600 mg bid) is een cefalosporine met uitgebreide grampositieve activiteit, waaronder MRSA en penicilline-resistente streptokokken, dat op 29 oktober 2010 door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) werd goedgekeurd voor de behandeling van acute bacteriële SSSI's en community-acquired bacteriële pneumonie. Ceftaroline vertoonde ook een goede werking tegen enkele van de veelvoorkomende gramnegatieve respiratoire pathogenen (bijv. Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis en Pasteurella multocida). Het vertoont echter geen klinisch relevante activiteit tegen Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia of Acinetobacter baumannii. Ceftaroline mist ook activiteit tegen gramnegatieve organismen met β-lactamasen met een uitgebreid spectrum. Belangrijk is dat, omdat ceftaroline AmpC β-lactamasen lijkt te induceren ondanks MIC-waarden in het gevoelige bereik, het in theorie moet worden vermeden bij gramnegatieve bacteriën waarvan bekend is dat ze induceerbare AmpC β-lactamasen herbergen (bijv. Serratia, Proteus, Citrobacter, Morganella, Enterobacter, Providencia, en P. aeruginosa). Bij patiënten wordt ceftaroline gegeven als een prodrug, ceftarolinefosamil. Na intraveneuze toediening wordt de prodrug door plasmafosfatase-enzymen snel omgezet in zijn bioactieve metaboliet. De farmacokinetiek van ceftaroline is geëvalueerd in onderzoeken met enkelvoudige en meervoudige doses bij gezonde vrijwilligers, bij proefpersonen met verschillende gradaties van nierinsufficiëntie en bij gezonde oudere proefpersonen. Het distributievolume is gelijk aan 20,3 l, wat overeenkomt met het extracellulaire vloeistofvolume. De eiwitbinding is laag (20%). De belangrijkste eliminatieroute is via de nieren, met een geschatte klaring van 160 ml/min die dicht bij de creatinineklaring ligt. De eliminatiehalfwaardetijd is 2,6 uur bij volwassenen met een normale nierfunctie. Helaas is er geen PK-onderzoek uitgevoerd bij geïnfecteerde ernstig zieke patiënten met verhoogde creatinineklaring. De beste PK-PD-index die de werkzaamheid van geneesmiddelen voorspelt, is %Time>CMI. Een bacteriostatisch effect wordt bereikt wanneer de vrije geneesmiddelconcentraties de MIC overschrijden gedurende 30 tot 40% van het dosistoedieningsinterval (30 tot 40%T>MIC). Bijna maximale organismen worden gedood bij 50 tot 60% T>MIC (30%T>MIC voor Staphylococcus aureus).

Dit project beoogt de farmacokinetiek van ceftaroline te karakteriseren bij patiënten met vroege pneumonie en verhoogde creatinineklaring. De keuze voor ceftaroline wordt gerechtvaardigd door het spectrum dat geschikt is voor micro-organismen die vaak worden aangetroffen bij beginnende pneumonie, waaronder methicilline-resistente Staphylococcus aureus. Secundair hoofddoel is het voorspellen van de waarschijnlijkheid van het bereiken van PK-PD-doelen met behulp van Monte Carlo-simulaties onder verschillende scenario's om optimale toedieningsschema's van ceftaroline te identificeren bij patiënten op de intensive care met verschillende gradaties van nierinsufficiëntie.