조기 발병 폐렴 및 정상 또는 증가된 신장 청소율을 가진 중환자 치료 환자에서 진포로(세프타롤린)의 모집단 약동학(PK) 연구 (CEFTAREA)

폐렴은 중환자에서 가장 빈번한 감염이며 높은 사망률과 이환율이 지속되기 때문에 전 세계 집중 치료사에게 중요한 과제로 남아 있습니다. 강력한 증거는 적절한 항생제 치료가 최적의 용량 요법으로 적절한 분자를 투여하는 것을 포함하여 환자의 결과를 개선하기 위한 가장 중요한 개입으로 남아 있음을 시사합니다. 항생제 투약을 복잡하게 할 수 있는 중환자에서 다양한 병태생리학적 변화가 발생할 수 있습니다. 중환자 관리에 사용되는 항생제의 약동학 및 약력학 특성에 대한 지식은 환자 결과를 최적화할 항생제 투여 요법을 선택하는 데 필수적입니다. 이 환자들에서 항생제 분포 용적(Vd) 및 제거율(CL)의 변화가 관찰되었으며, 이는 표적 부위의 항생제 농도에 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 항생제 종류에 따라 달라질 수 있는 항생제 효능을 결정하는 약력학적 매개변수도 영향을 받을 수 있습니다. 이러한 매개변수의 최적화는 환자 회복을 통한 반응률을 최대화하고 항생제 내성을 최소화하기 위해 필요합니다.

입원 시 혈장 신장 지수가 정상인 중환자를 대상으로 한 다기관 관찰 연구에서 환자의 약 65%가 연구 첫 7일 동안 적어도 한 번 크레아티닌 청소율 증가를 나타냈습니다. 증가된 크레아티닌 청소율은 다양한 신장 제거 의약품(예: 저분자량 헤파린, 아미노글리코사이드, 글리코펩티드 및 β-락탐)에 대한 약물 약동학에 상당한 영향을 미칠 수 있으며, 이는 치료 수준 이하의 농도 및 잠재적으로 불리한 임상 결과로 이어집니다. 현재 항생제 PK에 대한 증가된 크레아티닌 청소율의 결과를 설명하는 데이터가 거의 없습니다.

세프타롤린(600 mg bid)은 급성 세균성 SSSI 및 지역사회 획득 세균성 폐렴. Ceftaroline은 일반적인 그람음성 호흡기 병원체(예: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis 및 Pasteurella multocida)에 대해서도 좋은 활성을 보였습니다. 그러나 Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia 또는 Acinetobacter baumannii에 대해서는 임상적으로 관련된 활성을 나타내지 않습니다. 세프타롤린은 또한 확장 스펙트럼 β-락타마제를 가진 그람 음성 유기체에 대한 활성이 부족합니다. 중요한 것은, MIC 값이 감수성 범위에 있음에도 불구하고 세프타롤린이 AmpC β-락타마제를 유도하는 것으로 나타나기 때문에 이론상 유도성 AmpC β-락타마제(예: Serratia, Proteus, Citrobacter, Morganella, Enterobacter, Providencia, 및 P. aeruginosa). 환자에게 세프타롤린은 전구약물인 세프타롤린 포사밀로 투여됩니다. 정맥내 투여 후 프로드러그는 혈장 포스파타제 효소에 의해 생체 활성 대사물로 빠르게 변환됩니다. 세프타롤린의 약동학은 건강한 지원자, 다양한 정도의 신장애가 있는 피험자 및 건강한 노인 피험자의 단일 및 다중 투여 연구에서 평가되었습니다. 분포 용적은 20.3L이며, 이는 세포외액 용적에 해당합니다. 단백질 결합이 낮습니다(20%). 제거의 주요 경로는 신장 배설을 통해 이루어지며 청소율은 크레아티닌 청소율에 가까운 160mL/분으로 추정됩니다. 제거 반감기는 정상적인 신장 기능을 가진 성인의 경우 2.6시간입니다. 불행하게도, 크레아티닌 청소율이 증가된 감염된 중환자에 대한 PK 연구는 수행되지 않았습니다. 약물 효능을 예측하는 최고의 PK-PD 지수는 %Time>CMI입니다. 정균 효과는 유리 약물 농도가 용량 투여 간격의 30~40% 동안 MIC를 초과할 때 달성됩니다(30~40%T>MIC). 50~60%T>MIC(Staphylococcus aureus의 경우 30%T>MIC)에서 거의 최대 유기체 사멸이 달성됩니다.

이 프로젝트는 조기 발병 폐렴 및 크레아티닌 청소율 증가 환자에서 세프타롤린 PK를 특성화하는 것을 목표로 합니다. 세프타롤린의 선택은 메티실린 내성 황색포도상구균을 포함하여 초기 발병 폐렴에서 일반적으로 접하는 미생물에 적합한 스펙트럼으로 정당화됩니다. 2차 주요 목표는 다양한 정도의 신장애가 있는 중환자 치료 환자에서 최적의 세프타롤린 투여 계획을 식별하기 위해 다양한 시나리오에서 몬테카를로 시뮬레이션을 사용하여 PK-PD 목표에 도달할 가능성을 예측하는 것입니다.