Zinforo（Ceftaroline）在患有早发性肺炎且肾清除率正常或增强的重症监护患者中的群体药代动力学（PK）研究 (CEFTAREA)

肺炎是重症患者最常见的感染，并且由于持续的高死亡率和发病率，对全世界的重症监护医生来说仍然是一个重大挑战。 令人信服的证据表明，适当的抗生素治疗仍然是改善患者预后的最重要干预措施，包括以优化的剂量方案施用合适的分子。 重症患者可能会发生大量病理生理变化，这会使抗生素剂量复杂化。 了解用于管理危重病人的抗生素的药代动力学和药效学特性对于选择抗生素给药方案至关重要，这将优化患者的预后。 在这些患者中注意到抗生素分布容积 (Vd) 和清除率 (CL) 的变化，这可能会影响目标部位的抗生素浓度。 因此，决定抗生素功效的药效学参数可能会因抗生素类别而异，也可能会受到影响。 这些参数的优化对于通过患者恢复和最小化抗生素耐药性最大化响应率是必要的。

在一项针对入院时血浆肾脏指数正常的重症患者的多中心观察研究中，约 65% 的患者在前 7 个研究日内至少出现一次肌酐清除率升高。 肌酐清除率增加可能会显着影响各种经肾清除的药物（例如低分子量肝素、氨基糖苷类、糖肽类和 β-内酰胺类）的药代动力学，导致低于治疗浓度和潜在的不良临床结果。 目前很少有数据描述增加肌酐清除率对抗生素 PK 的影响。

Ceftaroline (600 mg bid) 是一种头孢菌素，具有扩大的革兰氏阳性活性，包括 MRSA 和耐青霉素链球菌，于 2010 年 10 月 29 日被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗急性细菌性 SSSI 和社区获得性细菌性肺炎。 Ceftaroline 还显示出对一些常见的革兰氏阴性呼吸道病原体（例如，流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脑膜炎奈瑟菌和多杀性巴氏杆菌）的良好活性。 然而，它对铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌或鲍曼不动杆菌没有临床相关活性。 Ceftaroline 对具有超广谱 β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌也缺乏活性。 重要的是，尽管头孢洛林的 MIC 值在敏感范围内，但它似乎会诱导 AmpC β-内酰胺酶，因此理论上应该避免在已知含有诱导型 AmpC β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌（例如沙雷氏菌、变形杆菌、柠檬酸杆菌、摩根氏菌、肠杆菌、普罗维登斯菌、和铜绿假单胞菌）。 在患者中，ceftaroline 作为前药 ceftaroline fosamil 给予。 静脉内给药后，前药被血浆磷酸酶迅速转化为其生物活性代谢物。 ceftaroline 的药代动力学已在健康志愿者、不同程度肾受损受试者和健康老年受试者中的单剂量和多剂量研究中评价。 分布容积等于 20.3 L，对应于细胞外液容积。 蛋白结合率低 (20%)。 消除的主要途径是通过肾脏排泄，清除率估计为 160 mL/min，接近肌酐清除率。 在肾功能正常的成人中，消除半衰期为 2.6 小时。 不幸的是，尚未在肌酐清除率增加的感染危重患者中进行 PK 研究。 预测药物疗效的最佳 PK-PD 指标是 %Time>CMI。 当游离药物浓度超过 MIC 达剂量给药间隔的 30% 至 40%（30% 至 40%T>MIC）时，可实现抑菌作用。 在 50 至 60%T>MIC（金黄色葡萄球菌为 30%T>MIC）时达到接近最大的生物杀灭。

该项目旨在表征早发性肺炎和肌酐清除率升高患者的头孢洛林 PK。 选择ceftaroline的理由是其适用于早发性肺炎中常见的微生物的光谱，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。 次要主要目标是在各种情况下使用蒙特卡洛模拟预测达到 PK-PD 目标的可能性，以便确定具有不同程度肾损伤的重症监护患者的最佳头孢洛林给药方案。