Populationsfarmakokinetisk (PK) studie av Zinforo (Ceftarolin) hos patienter med tidig lunginflammation och normal eller förstärkt njurclearance (CEFTAREA)

Lunginflammation är den vanligaste infektionen hos kritiskt sjuka patienter och förblir en betydande utmaning för intensivister världen över på grund av ihållande hög mortalitet och sjuklighet. Övertygande bevis tyder på att lämplig antibiotikabehandling fortfarande är den viktigaste interventionen för att förbättra patienternas resultat, inklusive administrering av en lämplig molekyl vid en optimerad dosregim. En stor mängd patofysiologiska förändringar kan inträffa hos kritiskt sjuka patienter som kan komplicera antibiotikadosering. Kunskap om de farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaperna hos de antibiotika som används för hantering av kritiskt sjuka patienter är avgörande för att välja antibiotikadoseringsregimer, vilket kommer att optimera patientresultaten. Förändringar i distributionsvolym (Vd) och clearance (CL) av antibiotika har noterats hos dessa patienter, vilket kan påverka antibiotikakoncentrationen på målstället. Härav följer att de farmakodynamiska parametrarna som bestämmer antibiotikaeffektiviteten, som kan variera mellan antibiotikaklasser, också kan påverkas. Optimering av dessa parametrar är nödvändig för att maximera svarshastigheten genom patientåterhämtning och minimerad antibiotikaresistens.

I en multicenter observationsstudie på kritiskt sjuka patienter med normala plasmanjurindex vid inläggningen visade cirka 65 % av patienterna förstärkt kreatininclearance vid minst ett tillfälle under de första sju studiedagarna. Förstärkt kreatininclearance kan signifikant påverka läkemedelsfarmakokinetiken för en mängd olika renalt eliminerade läkemedel (såsom lågmolekylära hepariner, aminoglykosider, glykopeptider och β-laktamer), vilket leder till subterapeutiska koncentrationer och potentiellt negativa kliniska resultat. För närvarande finns det få data som beskriver konsekvenserna av ökat kreatininclearance på antibiotika PK.

Ceftarolin (600 mg två gånger dagligen) är ett cefalosporin med utökad grampositiv aktivitet, inklusive MRSA och penicillinresistenta streptokocker, som godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) den 29 oktober 2010 för behandling av akuta bakteriella SSSI och samhällsförvärvad bakteriell lunginflammation. Ceftarolin visade också god aktivitet mot några av de vanliga gramnegativa luftvägspatogenerna (t.ex. Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis och Pasteurella multocida). Det visar dock inte kliniskt relevant aktivitet mot Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia eller Acinetobacter baumannii. Ceftarolin saknar också aktivitet mot gramnegativa organismer med utökat spektrum β-laktamaser. Viktigt, eftersom ceftarolin verkar inducera AmpC β-laktamaser trots MIC-värden inom känsligt område, bör det teoretiskt undvikas i gramnegativa bakterier som är kända för att hysa inducerbara AmpC β-laktamaser (t.ex. Serratia, Proteus, Citrobacter, Morganerella, Enterciaobacter, Morganerella, Enterciaobacter. och P. aeruginosa). Hos patienter ges ceftarolin som prodrug, ceftarolin fosamil. Efter intravenös administrering omvandlas prodrugen snabbt av plasmafosfatasenzymer till dess bioaktiva metabolit. Farmakokinetiken för ceftarolin har utvärderats i singel- och multipeldosstudier på friska frivilliga, på försökspersoner med olika grader av nedsatt njurfunktion och hos friska äldre försökspersoner. Distributionsvolymen är lika med 20,3 L, vilket motsvarar extracellulär vätskevolym. Proteinbindningen är låg (20%). Den huvudsakliga elimineringsvägen är via renal utsöndring, med ett clearance uppskattat till 160 ml/min nära kreatininclearance. Eliminationshalveringstiden är 2,6 timmar hos vuxna med normal njurfunktion. Tyvärr har ingen PK-studie utförts på infekterade kritiskt sjuka patienter med förstärkt kreatininclearance. Det bästa PK-PD-indexet som förutsäger läkemedelseffekt är %Time>CMI. En bakteriostatisk effekt uppnås när koncentrationerna av fritt läkemedel överskrider MIC under 30 till 40 % av dosadministrationsintervallet (30 till 40 % T>MIC). Nära maximal organismdöd uppnås vid 50 till 60%T>MIC (30%T>MIC för Staphylococcus aureus).

Detta projekt syftar till att karakterisera ceftarolin PK hos patienter med tidigt debuterande lunginflammation och förstärkt kreatininclearance. Valet av ceftarolin motiveras av dess spektrum som är lämpligt för mikroorganismer som vanligtvis förekommer vid tidig lunginflammation, inklusive meticillinresistenta Staphylococcus aureus. Sekundärt huvudmål är att förutsäga sannolikt att nå PK-PD-mål med hjälp av Monte Carlo-simuleringar under olika scenarier för att identifiera optimala administreringsscheman för ceftarolin hos intensivvårdspatienter med olika grader av nedsatt njurfunktion.