Zinforon (keftaroliinin) populaatiofarmakokineettinen (PK) tutkimus tehohoidon potilailla, joilla on varhain alkanut keuhkokuume ja normaali tai lisääntynyt munuaispuhdistuma (CEFTAREA)

Keuhkokuume on kriittisesti sairaiden potilaiden yleisin infektio, ja se on edelleen merkittävä haaste intensiivisille maailmanlaajuisesti korkean kuolleisuuden ja sairastuvuuden vuoksi. Vakuuttavat todisteet viittaavat siihen, että asianmukainen antibioottihoito on edelleen tärkein toimenpide potilaiden tuloksen parantamiseksi, mukaan lukien sopivan molekyylin antaminen optimoidulla annostusohjelmalla. Kriittisesti sairailla potilailla voi esiintyä lukuisia patofysiologisia muutoksia, jotka voivat vaikeuttaa antibioottien annostelua. Kriittisesti sairaiden potilaiden hoidossa käytettävien antibioottien farmakokineettisten ja farmakodynaamisten ominaisuuksien tuntemus on olennaista valittaessa antibioottien annostusohjelmia, jotka optimoivat potilaiden hoitotuloksia. Näillä potilailla on havaittu muutoksia antibioottien jakautumistilavuudessa (Vd) ja puhdistumassa (CL), mikä voi vaikuttaa antibioottipitoisuuteen kohdekohdassa. Tästä seuraa, että myös farmakodynaamiset parametrit, jotka määrittävät antibioottien tehon ja jotka voivat vaihdella antibioottiluokkien välillä, voivat vaikuttaa. Näiden parametrien optimointi on tarpeen vastenopeuden maksimoimiseksi potilaan toipumisen ja antibioottiresistenssin minimoimisen kautta.

Monikeskustutkimuksessa, jossa tutkittiin kriittisesti sairaita potilaita, joiden plasman munuaisindeksit olivat normaalit vastaanottohetkellä, noin 65 %:lla potilaista kreatiniinipuhdistuma lisääntyi vähintään kerran ensimmäisen seitsemän tutkimuspäivän aikana. Lisääntynyt kreatiniinipuhdistuma voi merkittävästi vaikuttaa lääkkeiden farmakokinetiikkaan useissa munuaisten kautta eliminoituvissa lääkkeissä (kuten pienimolekyylipainoiset hepariinit, aminoglykosidit, glykopeptidit ja β-laktaamit), mikä johtaa subterapeuttisiin pitoisuuksiin ja mahdollisesti haitallisiin kliinisiin tuloksiin. Tällä hetkellä on vain vähän tietoa, joka kuvaa lisääntyneen kreatiniinipuhdistuman vaikutuksia PK-antibiooteihin.

Keftaroliini (600 mg kahdesti) on kefalosporiini, jolla on laajennettu grampositiivinen aktiivisuus, mukaan lukien MRSA ja penisilliiniresistentti streptokokki, jonka Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi 29. lokakuuta 2010 akuuttien bakteeriperäisten SSSI-tautien ja yhteisössä hankittu bakteerikeuhkokuume. Keftaroliini osoitti myös hyvää aktiivisuutta joitain yleisiä gramnegatiivisia hengitysteiden patogeenejä (esim. Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis ja Pasteurella multocida) vastaan. Sillä ei kuitenkaan ole kliinisesti merkityksellistä aktiivisuutta Pseudomonas aeruginosaa, Stenotrophomonas maltophiliaa tai Acinetobacter baumanniia vastaan. Keftaroliinilla ei myöskään ole aktiivisuutta gram-negatiivisia organismeja vastaan, joilla on laajakirjoinen β-laktamaasi. Tärkeää on, että koska keftaroliini näyttää indusoivan AmpC β-laktamaaseja herkällä alueella olevista MIC-arvoista huolimatta, sitä tulisi teoriassa välttää gramnegatiivisissa bakteereissa, joiden tiedetään sisältävän indusoituvia AmpC β-laktamaaseja (esim. Serratia, Proteus, Citrobacter, Morganella, Enterenciobacter, ja P. aeruginosa). Potilaille keftaroliinia annetaan aihiolääkkeenä, keftaroliinifosamiilina. Laskimonsisäisen annon jälkeen plasman fosfataasientsyymit muuttavat aihiolääkettä nopeasti bioaktiiviseksi metaboliitiksi. Keftaroliinin farmakokinetiikkaa on arvioitu kerta- ja usean annoksen tutkimuksissa terveillä vapaaehtoisilla, eriasteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla sekä terveillä iäkkäillä henkilöillä. Jakaantumistilavuus on 20,3 l, mikä vastaa solunulkoisen nesteen tilavuutta. Proteiineihin sitoutuminen on vähäistä (20 %). Pääasiallinen eliminaatioreitti on erittyminen munuaisten kautta, ja puhdistuman arvioidaan olevan 160 ml/min lähellä kreatiniinipuhdistumaa. Eliminaation puoliintumisaika on 2,6 tuntia aikuisilla, joilla on normaali munuaisten toiminta. Valitettavasti PK-tutkimusta ei ole tehty tartunnan saaneilla kriittisesti sairailla potilailla, joilla on lisääntynyt kreatiniinipuhdistuma. Paras PK-PD-indeksi, joka ennustaa lääkkeen tehoa, on %Time>CMI. Bakteriostaattinen vaikutus saavutetaan, kun vapaan lääkkeen pitoisuudet ylittävät MIC-arvon 30-40 % annoksen antovälistä (30-40 % T>MIC). Lähes maksimi organismin tappaminen saavutetaan arvolla 50-60 % T>MIC (30 % T>MIC Staphylococcus aureukselle).

Tämän projektin tavoitteena on karakterisoida keftaroliini PK potilailla, joilla on varhain alkanut keuhkokuume ja lisääntynyt kreatiniinipuhdistuma. Keftaroliinin valinta on perusteltua sen kirjolla, joka sopii mikro-organismeille, joita tavataan yleisesti varhaisessa keuhkokuumeessa, mukaan lukien metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus. Toissijainen päätavoite on ennustaa todennäköistä PK-PD-tavoitteiden saavuttamista käyttämällä Monte Carlo -simulaatioita eri skenaarioissa, jotta voidaan tunnistaa optimaaliset keftaroliinin annosteluohjelmat tehohoidossa oleville potilaille, joilla on eriasteinen munuaisten vajaatoiminta.