Populationsfarmakokinetisk (PK) undersøgelse af Zinforo (Ceftarolin) hos patienter i kritisk pleje med tidligt opstået lungebetændelse og normal eller forøget renal clearance (CEFTAREA)

Lungebetændelse er den hyppigste infektion hos kritisk syge patienter og er fortsat en betydelig udfordring for intensivister verden over på grund af vedvarende høj dødelighed og sygelighed. Overbevisende beviser tyder på, at passende antibiotikabehandling fortsat er den vigtigste intervention for at forbedre patienternes resultat, herunder administration af et egnet molekyle ved et optimeret dosisregime. En bred vifte af patofysiologiske ændringer kan forekomme hos kritisk syge patienter, som kan komplicere antibiotikadosering. Kendskab til de farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber af de antibiotika, der anvendes til behandling af kritisk syge patienter, er afgørende for udvælgelse af antibiotikadoseringsregimer, som vil optimere patientresultaterne. Ændringer i distributionsvolumen (Vd) og clearance (CL) af antibiotika er blevet observeret hos disse patienter, hvilket kan påvirke antibiotikakoncentrationen på målstedet. Det følger heraf, at de farmakodynamiske parametre, der bestemmer antibiotikaeffektiviteten, som kan variere mellem antibiotikaklasser, også kan blive påvirket. Optimering af disse parametre er nødvendig for at maksimere responshastigheden gennem patientrestitution og minimeret antibiotikaresistens.

I et multicenter observationsstudie med kritisk syge patienter med normale plasmanyreindekser ved indlæggelsen viste omkring 65 % af patienterne øget kreatininclearance ved mindst én lejlighed i de første syv undersøgelsesdage. Forøget kreatininclearance kan signifikant påvirke lægemiddelfarmakokinetikken for en række renalt eliminerede lægemidler (såsom lavmolekylære hepariner, aminoglykosider, glycopeptider og β-lactamer), hvilket fører til subterapeutiske koncentrationer og potentielt ugunstige kliniske resultater. I øjeblikket findes der kun få data, der beskriver konsekvenserne af øget kreatininclearance på antibiotika PK.

Ceftarolin (600 mg to gange dagligt) er et cephalosporin med udvidet gram-positiv aktivitet, herunder MRSA og penicillin-resistente streptokokker, som blev godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) den 29. oktober 2010 til behandling af akutte bakterielle SSSI'er og samfundserhvervet bakteriel lungebetændelse. Ceftarolin viste også god aktivitet mod nogle af de almindelige gram-negative respiratoriske patogener (f.eks. Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis og Pasteurella multocida). Det viser dog ikke klinisk relevant aktivitet mod Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia eller Acinetobacter baumannii. Ceftarolin mangler også aktivitet mod gram-negative organismer med udvidet spektrum β-lactamaser. Det er vigtigt, fordi ceftarolin tilsyneladende inducerer AmpC β-lactamaser på trods af MIC-værdier inden for følsomt område, bør det teoretisk undgås i gram-negative bakterier, der vides at huse inducerbare AmpC β-lactamaser (f.eks. Serratia, Proteus, Citrobacter, Morganerella, Enterciaobacter, og P. aeruginosa). Hos patienter gives ceftarolin som prodrug, ceftarolin fosamil. Efter intravenøs administration omdannes prodruget hurtigt af plasmaphosphatase-enzymer til dets bioaktive metabolit. Ceftarolins farmakokinetik er blevet evalueret i enkelt- og flerdosisundersøgelser hos raske frivillige, hos personer med forskellige grader af nedsat nyrefunktion og hos raske ældre forsøgspersoner. Fordelingsvolumenet er lig med 20,3 L, hvilket svarer til ekstracellulært væskevolumen. Proteinbindingen er lav (20%). Den primære eliminationsvej er via nyreudskillelse, med en clearance estimeret til 160 ml/min tæt på kreatininclearance. Eliminationshalveringstiden er 2,6 timer hos voksne med normal nyrefunktion. Desværre er der ikke udført nogen farmakokinetisk undersøgelse hos inficerede kritisk syge patienter med øget kreatininclearance. Det bedste PK-PD-indeks, der forudsiger lægemiddeleffektivitet, er %Time>CMI. En bakteriostatisk effekt opnås, når frit lægemiddelkoncentrationer overstiger MIC i 30 til 40 % af dosisindgivelsesintervallet (30 til 40 % T>MIC). Nær maksimalt organismedræbning opnås ved 50 til 60%T>MIC (30%T>MIC for Staphylococcus aureus).

Dette projekt har til formål at karakterisere ceftarolin PK hos patienter med tidligt indsættende lungebetændelse og øget kreatininclearance. Valget af ceftarolin er begrundet i dets spektrum, der er egnet til mikroorganismer, der almindeligvis ses ved tidligt indsættende lungebetændelse, herunder methicillin-resistente Staphylococcus aureus. Sekundært hovedformål er at forudsige sandsynligheden for at nå PK-PD-mål ved hjælp af Monte Carlo-simuleringer under forskellige scenarier for at identificere optimale ceftarolin-administrationsskemaer hos patienter med intensiv nyrefunktion med forskellige grader af nedsat nyrefunktion.