Étude pharmacocinétique (PK) de population de Zinforo (ceftaroline) chez des patients en soins intensifs atteints d'une pneumonie précoce et d'une clairance rénale normale ou augmentée (CEFTAREA)

La pneumonie est l'infection la plus fréquente chez les patients gravement malades et reste un défi important pour les intensivistes du monde entier en raison de la persistance d'une mortalité et d'une morbidité élevées. Des preuves irréfutables suggèrent qu'une antibiothérapie appropriée reste l'intervention la plus importante pour améliorer les résultats des patients, y compris l'administration d'une molécule appropriée à un schéma posologique optimisé. Un vaste éventail de changements physiopathologiques peuvent survenir chez les patients gravement malades, ce qui peut compliquer le dosage des antibiotiques. La connaissance des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des antibiotiques utilisés pour la prise en charge des patients gravement malades est essentielle pour sélectionner les schémas posologiques d'antibiotiques, qui optimiseront les résultats pour les patients. Des modifications du volume de distribution (Vd) et de la clairance (CL) des antibiotiques ont été notées chez ces patients, ce qui peut affecter la concentration de l'antibiotique au site cible. Il s'ensuit que les paramètres pharmacodynamiques qui déterminent l'efficacité des antibiotiques, qui peuvent varier entre les classes d'antibiotiques, peuvent également être affectés. L'optimisation de ces paramètres est nécessaire pour maximiser le taux de réponse grâce au rétablissement du patient et à une résistance aux antibiotiques réduite au minimum.

Dans une étude observationnelle multicentrique chez des patients gravement malades avec des indices rénaux plasmatiques normaux à l'admission, environ 65 % des patients ont manifesté une augmentation de la clairance de la créatinine à au moins une occasion au cours des sept premiers jours de l'étude. L'augmentation de la clairance de la créatinine peut avoir un impact significatif sur la pharmacocinétique des médicaments pour une variété de produits pharmaceutiques éliminés par les reins (tels que les héparines de bas poids moléculaire, les aminoglycosides, les glycopeptides et les β-lactamines), entraînant des concentrations sous-thérapeutiques et des résultats cliniques potentiellement indésirables. Il existe actuellement peu de données décrivant les conséquences de l'augmentation de la clairance de la créatinine sur les antibiotiques PK.

La ceftaroline (600 mg bid) est une céphalosporine à activité gram-positive étendue, y compris le SARM et le streptocoque résistant à la pénicilline, qui a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis le 29 octobre 2010 pour le traitement des SSSI bactériennes aiguës et pneumonie bactérienne communautaire. La ceftaroline a également montré une bonne activité contre certains des agents pathogènes respiratoires à Gram négatif courants (par exemple, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis et Pasteurella multocida). Cependant, il ne présente pas d'activité cliniquement pertinente contre Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia ou Acinetobacter baumannii. La ceftaroline manque également d'activité contre les organismes gram-négatifs avec des β-lactamases à spectre étendu. Fait important, étant donné que la ceftaroline semble induire des β-lactamases AmpC malgré des valeurs de CMI dans la plage de sensibilité, elle devrait théoriquement être évitée chez les bactéries à Gram négatif connues pour héberger des β-lactamases AmpC inductibles (par exemple, Serratia, Proteus, Citrobacter, Morganella, Enterobacter, Providencia, et P. aeruginosa). Chez les patients, la ceftaroline est administrée sous forme de promédicament, la ceftaroline fosamil. Après administration intraveineuse, le promédicament est rapidement transformé par les enzymes phosphatases plasmatiques en son métabolite bioactif. La pharmacocinétique de la ceftaroline a été évaluée dans des études à doses uniques et multiples chez des volontaires sains, chez des sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale et chez des sujets âgés sains. Le volume de distribution est égal à 20,3 L, ce qui correspond au volume de liquide extracellulaire. La liaison aux protéines est faible (20%). La principale voie d'élimination est l'excrétion rénale, avec une clairance estimée à 160 mL/min proche de la clairance de la créatinine. La demi-vie d'élimination est de 2,6 h chez l'adulte ayant une fonction rénale normale. Malheureusement, aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez des patients gravement malades infectés avec une clairance de la créatinine augmentée. Le meilleur indice PK-PD prédisant l'efficacité du médicament est %Time>CMI. Un effet bactériostatique est obtenu lorsque les concentrations de médicament libre dépassent la CMI pendant 30 à 40 % de l'intervalle d'administration des doses (30 à 40 % T>CMI). La destruction quasi-maximale des organismes est atteinte à 50 à 60 % T>MIC (30 %T>MIC pour Staphylococcus aureus).

Ce projet vise à caractériser la pharmacocinétique de la ceftaroline chez les patients atteints d'une pneumonie précoce et d'une clairance de la créatinine augmentée. Le choix de la ceftaroline est justifié par son spectre adapté aux micro-organismes couramment rencontrés dans les pneumonies précoces, dont le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline. L'objectif principal secondaire est de prédire la probabilité d'atteindre les cibles PK-PD à l'aide de simulations de Monte Carlo dans divers scénarios afin d'identifier les schémas d'administration optimaux de la ceftaroline chez les patients en soins intensifs présentant divers degrés d'insuffisance rénale.