Populasjonsfarmakokinetisk (PK) studie av Zinforo (Ceftaroline) hos pasienter i kritisk pleie med tidlig oppstått lungebetennelse og normal eller økt renal clearance (CEFTAREA)

Lungebetennelse er den hyppigste infeksjonen hos kritisk syke pasienter og er fortsatt en betydelig utfordring for intensivister over hele verden på grunn av vedvarende høy dødelighet og sykelighet. Overbevisende bevis tyder på at passende antibiotikabehandling fortsatt er den viktigste intervensjonen for å forbedre pasientenes resultat, inkludert administrering av et passende molekyl ved et optimalisert doseringsregime. En lang rekke patofysiologiske endringer kan forekomme hos kritisk syke pasienter som kan komplisere antibiotikadosering. Kunnskap om de farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskapene til antibiotika som brukes til behandling av kritisk syke pasienter er avgjørende for valg av antibiotikadoseringsregimer, som vil optimalisere pasientresultatene. Endringer i distribusjonsvolum (Vd) og clearance (CL) av antibiotika er observert hos disse pasientene, noe som kan påvirke antibiotikakonsentrasjonen på målstedet. Det følger at de farmakodynamiske parametrene som bestemmer antibiotikaeffektiviteten, som kan variere mellom antibiotikaklasser, også kan påvirkes. Optimalisering av disse parameterne er nødvendig for å maksimere responshastigheten gjennom pasientens restitusjon og minimert antibiotikaresistens.

I en multisenter observasjonsstudie på kritisk syke pasienter med normale plasmanyreindekser ved innleggelse, viste ca. 65 % av pasientene økt kreatininclearance ved minst én anledning i løpet av de første syv studiedagene. Økt kreatininclearance kan ha betydelig innvirkning på legemiddelfarmakokinetikken for en rekke renalt eliminerte legemidler (som lavmolekylære hepariner, aminoglykosider, glykopeptider og β-laktamer), noe som kan føre til subterapeutiske konsentrasjoner og potensielt uønskede kliniske utfall. For tiden finnes det lite data som beskriver konsekvensene av økt kreatininclearance på antibiotika PK.

Ceftaroline (600 mg to ganger daglig) er et cefalosporin med utvidet gram-positiv aktivitet, inkludert MRSA og penicillin-resistente streptokokker, som ble godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) 29. oktober 2010 for behandling av akutte bakterielle SSSI og samfunnservervet bakteriell lungebetennelse. Ceftarolin viste også god aktivitet mot noen av de vanlige gramnegative respiratoriske patogenene (f.eks. Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis og Pasteurella multocida). Den viser imidlertid ikke klinisk relevant aktivitet mot Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia eller Acinetobacter baumannii. Ceftarolin mangler også aktivitet mot gramnegative organismer med utvidet spektrum β-laktamaser. Viktigere, fordi ceftarolin ser ut til å indusere AmpC β-laktamaser til tross for MIC-verdier i følsomt område, bør det teoretisk unngås i gramnegative bakterier kjent for å inneholde induserbare AmpC β-laktamaser (f.eks. Serratia, Proteus, Citrobacter, Morganerella, Enterciaobacter, og P. aeruginosa). Hos pasienter gis ceftarolin som prodrug, ceftarolin fosamil. Etter intravenøs administrering omdannes prodruget raskt av plasmafosfataseenzymer til dets bioaktive metabolitt. Farmakokinetikken til ceftarolin har blitt evaluert i enkelt- og flerdosestudier hos friske frivillige, hos personer med ulike grader av nedsatt nyrefunksjon og hos friske eldre personer. Distribusjonsvolumet er lik 20,3 L, som tilsvarer ekstracellulært væskevolum. Proteinbindingen er lav (20%). Hovedveien for eliminering er via nyreutskillelse, med en clearance estimert til 160 ml/min nær kreatininclearance. Eliminasjonshalveringstiden er 2,6 timer hos voksne med normal nyrefunksjon. Dessverre er det ikke utført noen PK-studie på infiserte kritisk syke pasienter med økt kreatininclearance. Den beste PK-PD-indeksen som forutsier legemiddeleffektivitet er %Time>CMI. En bakteriostatisk effekt oppnås når konsentrasjoner av fritt medikament overskrider MIC i 30 til 40 % av doseadministrasjonsintervallet (30 til 40 % T>MIC). Nær maksimalt organismedrap oppnås ved 50 til 60%T>MIC (30%T>MIC for Staphylococcus aureus).

Dette prosjektet tar sikte på å karakterisere ceftarolin PK hos pasienter med tidlig debuterende lungebetennelse og økt kreatininclearance. Valget av ceftarolin er begrunnet med dets spekter som er egnet for mikroorganismer som ofte forekommer i tidlig debuterende lungebetennelse, inkludert meticillin-resistente Staphylococcus aureus. Sekundært hovedmål er å forutsi sannsynligheten for å nå PK-PD-mål ved å bruke Monte Carlo-simuleringer under forskjellige scenarier for å identifisere optimale administrasjonsordninger for ceftarolin hos kritiske pasienter med ulike grader av nedsatt nyrefunksjon.