Studio di farmacocinetica di popolazione (PK) su Zinforo (ceftarolina) in pazienti in terapia intensiva con polmonite ad esordio precoce e clearance renale normale o aumentata (CEFTAREA)

La polmonite è l'infezione più frequente nei pazienti critici e rimane una sfida significativa per gli intensivisti di tutto il mondo a causa della persistente elevata mortalità e morbilità. Prove convincenti suggeriscono che un'appropriata terapia antibiotica rimane l'intervento più importante per migliorare l'esito dei pazienti, inclusa la somministrazione di una molecola adatta a un regime di dosaggio ottimizzato. Nei pazienti critici può verificarsi una vasta gamma di cambiamenti fisiopatologici che possono complicare il dosaggio degli antibiotici. La conoscenza delle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche degli antibiotici utilizzati per la gestione dei pazienti critici è essenziale per selezionare i regimi di dosaggio degli antibiotici, che ottimizzeranno i risultati dei pazienti. In questi pazienti sono state osservate variazioni del volume di distribuzione (Vd) e della clearance (CL) degli antibiotici, che possono influenzare la concentrazione dell'antibiotico nel sito bersaglio. Ne consegue che anche i parametri farmacodinamici che determinano l'efficacia degli antibiotici, che possono variare tra le classi di antibiotici, possono essere influenzati. L'ottimizzazione di questi parametri è necessaria per massimizzare il tasso di risposta attraverso il recupero del paziente e la resistenza agli antibiotici ridotta al minimo.

In uno studio osservazionale multicentrico in pazienti critici con indici renali plasmatici normali al momento del ricovero, circa il 65% dei pazienti ha manifestato un aumento della clearance della creatinina in almeno un'occasione nei primi sette giorni di studio. L'aumento della clearance della creatinina può avere un impatto significativo sulla farmacocinetica del farmaco per una varietà di farmaci eliminati per via renale (come eparine a basso peso molecolare, aminoglicosidi, glicopeptidi e β-lattamici), portando a concentrazioni subterapeutiche e a esiti clinici potenzialmente avversi. Attualmente esistono pochi dati che descrivono le conseguenze dell'aumento della clearance della creatinina sulla PK degli antibiotici.

La ceftarolina (600 mg bid) è una cefalosporina con attività gram-positiva estesa, inclusi MRSA e streptococco resistente alla penicillina, che è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense il 29 ottobre 2010 per il trattamento di SSSI batteriche acute e polmonite batterica acquisita in comunità. La ceftarolina ha mostrato anche una buona attività contro alcuni dei comuni patogeni respiratori gram-negativi (ad es. Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis e Pasteurella multocida). Tuttavia, non mostra un'attività clinicamente rilevante contro Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia o Acinetobacter baumannii. La ceftarolina manca anche di attività contro i microrganismi gram-negativi con β-lattamasi a spettro esteso. È importante sottolineare che, poiché la ceftarolina sembra indurre β-lattamasi AmpC nonostante i valori di MIC nel range di suscettibilità, in teoria dovrebbe essere evitata nei batteri gram-negativi noti per ospitare β-lattamasi AmpC inducibili (ad esempio, Serratia, Proteus, Citrobacter, Morganella, Enterobacter, Providencia, e P. aeruginosa). Nei pazienti, la ceftarolina viene somministrata come profarmaco, ceftarolina fosamil. Dopo la somministrazione endovenosa, il profarmaco viene rapidamente trasformato dagli enzimi della fosfatasi plasmatica nel suo metabolita bioattivo. La farmacocinetica della ceftarolina è stata valutata in studi a dose singola e multipla in volontari sani, in soggetti con vari gradi di compromissione renale e in soggetti anziani sani. Il volume di distribuzione è pari a 20,3 L, che corrisponde al volume del liquido extracellulare. Il legame con le proteine ​​è basso (20%). La principale via di eliminazione è l'escrezione renale, con una clearance stimata a 160 ml/min, vicina alla clearance della creatinina. L'emivita di eliminazione è di 2,6 ore negli adulti con funzione renale normale. Sfortunatamente, nessuno studio farmacocinetico è stato eseguito in pazienti critici infetti con clearance della creatinina aumentata. Il miglior indice PK-PD che predice l'efficacia del farmaco è %Time>CMI. Un effetto batteriostatico si ottiene quando le concentrazioni di farmaco libero superano la MIC per il 30-40% dell'intervallo di somministrazione della dose (30-40% T>MIC). La morte quasi massima del microrganismo si ottiene dal 50 al 60% T>MIC (30% T>MIC per Staphylococcus aureus).

Questo progetto mira a caratterizzare la farmacocinetica di ceftarolina in pazienti con polmonite ad esordio precoce e aumento della clearance della creatinina. La scelta della ceftarolina è giustificata dal suo spettro adatto ai microrganismi comunemente riscontrati nella polmonite ad esordio precoce, compreso lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina. L'obiettivo principale secondario è prevedere la probabilità di raggiungere gli obiettivi PK-PD utilizzando simulazioni Monte Carlo in vari scenari al fine di identificare schemi di somministrazione ottimali di ceftarolina in pazienti in terapia intensiva con vari gradi di compromissione renale.