Badanie farmakokinetyki populacyjnej (PK) produktu leczniczego Zinforo (ceftarolina) u pacjentów intensywnej terapii z zapaleniem płuc o wczesnym początku i prawidłowym lub zwiększonym klirensem nerkowym (CEFTAREA)

Zapalenie płuc jest najczęstszą infekcją u pacjentów w stanie krytycznym i pozostaje poważnym wyzwaniem dla intensywistów na całym świecie ze względu na utrzymującą się wysoką śmiertelność i zachorowalność. Przekonujące dowody sugerują, że właściwa antybiotykoterapia pozostaje najważniejszą interwencją poprawiającą wyniki pacjentów, w tym podawanie odpowiedniej cząsteczki w zoptymalizowanym schemacie dawkowania. U krytycznie chorych pacjentów może wystąpić szeroki wachlarz zmian patofizjologicznych, które mogą komplikować dawkowanie antybiotyków. Znajomość właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych antybiotyków stosowanych w leczeniu pacjentów w stanie krytycznym jest niezbędna do wyboru schematów dawkowania antybiotyków, które zoptymalizują wyniki leczenia pacjentów. U tych pacjentów obserwowano zmiany objętości dystrybucji (Vd) i klirensu (CL) antybiotyków, co może wpływać na stężenie antybiotyku w miejscu docelowym. Wynika z tego, że może to również mieć wpływ na parametry farmakodynamiczne, które określają skuteczność antybiotyku, które mogą różnić się w zależności od klasy antybiotyków. Optymalizacja tych parametrów jest konieczna, aby zmaksymalizować szybkość odpowiedzi poprzez wyzdrowienie pacjenta i zminimalizować oporność na antybiotyki.

W wieloośrodkowym badaniu obserwacyjnym z udziałem pacjentów w stanie krytycznym z prawidłowymi wskaźnikami nerkowymi w osoczu przy przyjęciu, około 65% pacjentów wykazało zwiększony klirens kreatyniny co najmniej raz w ciągu pierwszych siedmiu dni badania. Zwiększony klirens kreatyniny może znacząco wpływać na farmakokinetykę leków wydalanych przez nerki (takich jak heparyny drobnocząsteczkowe, aminoglikozydy, glikopeptydy i β-laktamy), prowadząc do stężeń subterapeutycznych i potencjalnie niekorzystnych wyników klinicznych. Obecnie istnieje niewiele danych opisujących wpływ zwiększonego klirensu kreatyniny na farmakokinetykę antybiotyków.

Ceftarolina (600 mg dwa razy na dobę) to cefalosporyna o rozszerzonym działaniu na bakterie Gram-dodatnie, w tym MRSA i paciorkowce oporne na penicylinę, która została zatwierdzona przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w dniu 29 października 2010 r. pozaszpitalne bakteryjne zapalenie płuc. Ceftarolina wykazała również dobrą aktywność przeciwko niektórym powszechnym Gram-ujemnym patogenom układu oddechowego (np. Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis i Pasteurella multocida). Nie wykazuje jednak istotnej klinicznie aktywności przeciwko Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia ani Acinetobacter baumannii. Ceftarolina nie działa również na organizmy Gram-ujemne z β-laktamazami o rozszerzonym spektrum działania. Co ważne, ponieważ wydaje się, że ceftarolina indukuje β-laktamazy AmpC pomimo wartości MIC w zakresie wrażliwości, teoretycznie należy jej unikać u bakterii Gram-ujemnych, o których wiadomo, że zawierają indukowalne β-laktamazy AmpC (np. Serratia, Proteus, Citrobacter, Morganella, Enterobacter, Providencia, i P. aeruginosa). U pacjentów ceftarolina jest podawana jako prolek, fosamil ceftaroliny. Po podaniu dożylnym prolek jest szybko przekształcany przez enzymy fosfatazy osoczowej do swojego bioaktywnego metabolitu. Farmakokinetykę ceftaroliny oceniano w badaniach z pojedynczą i wielokrotną dawką u zdrowych ochotników, osób z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia oraz u zdrowych osób w podeszłym wieku. Objętość dystrybucji wynosi 20,3 l, co odpowiada objętości płynu pozakomórkowego. Wiązanie z białkami jest niskie (20%). Główną drogą eliminacji jest wydalanie przez nerki, z klirensem szacowanym na 160 ml/min, zbliżonym do klirensu kreatyniny. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 2,6 godziny u osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek. Niestety, nie przeprowadzono żadnego badania farmakokinetycznego u zakażonych pacjentów w stanie krytycznym ze zwiększonym klirensem kreatyniny. Najlepszym wskaźnikiem PK-PD przewidującym skuteczność leku jest %Czas>CMI. Działanie bakteriostatyczne uzyskuje się, gdy stężenie wolnego leku przekracza MIC przez 30 do 40% odstępu między dawkami (30 do 40% T>MIC). Niemal maksymalne zniszczenie organizmu osiąga się przy 50 do 60% T>MIC (30% T>MIC dla Staphylococcus aureus).

Celem tego projektu jest scharakteryzowanie farmakokinetyki ceftaroliny u pacjentów z zapaleniem płuc o wczesnym początku i zwiększonym klirensem kreatyniny. Wybór ceftaroliny jest uzasadniony jej spektrum odpowiednim dla mikroorganizmów powszechnie spotykanych we wczesnym zapaleniu płuc, w tym opornego na metycylinę Staphylococcus aureus. Drugim głównym celem jest przewidywanie prawdopodobieństwa osiągnięcia celów PK-PD za pomocą symulacji Monte Carlo w różnych scenariuszach w celu określenia optymalnych schematów podawania ceftaroliny u pacjentów intensywnej terapii z różnymi stopniami niewydolności nerek.