台湾における過活動膀胱症候群患者に対するミラベグロン治療の治療効果と安全性

過活動膀胱症候群 (OAB) は、切迫性尿失禁を伴う、または伴わない、頻度および切迫性を伴う症候群として定義されます。 OAB は世界中で 4 億人以上が罹患しており、ヨーロッパと米国の成人人口の約 16% が罹患していると推定されています。 アジア諸国では、OAB の有病率は中国の 18 歳以上の男女の 6% であると報告されています。韓国では男女の 12.2%、日本では 40 歳以上の男女の 12.4%。台湾の女性の 21 ～ 25%、地域に住む成人の 16.9% です。 別の研究では、アジア 11 カ国 (インド、インドネシア、マレーシア、パキスタン、フィリピン、シンガポール、韓国、台湾、中国、香港、タイ) の成人男性の OAB の有病率は 29.9% であると報告されています。

抗ムスカリン薬は、OAB に対する第一選択の薬物療法です。 しかし、一部の患者は抗ムスカリン薬に対して最適ではない反応を示し、一部の患者は口渇や便秘などの副作用を経験する可能性があります. したがって、高い割合の患者が抗ムスカリン療法を中止し、1 年後に治療を続けている患者は 25% 未満です。 抗ムスカリン剤の厄介な副作用のない OAB の新薬を開発する必要性は満たされていません。

β3-アドレナリン受容体は、動物およびヒトの膀胱で排尿筋の弛緩を誘導することにより、膀胱での尿の貯蔵を促進することが知られています。 ヒトでは、β3アドレナリン受容体が膀胱の主要なβ受容体サブタイプです。 β3-アドレナリン受容体アゴニストは、排尿圧、残尿量、または排尿収縮の変化を伴うことなく、膀胱貯留期に排尿筋平滑筋を弛緩させ、膀胱容量を増加させます。

ミラベグロンは、OAB の治療薬として承認された最初の β3 アドレナリン受容体作動薬です。 統合された安全性データは、抗ムスカリン剤の治療中止の主な原因である口渇が、ミラベグロンでの発生率が低いことを示しています。 したがって、ミラベグロンは OAB 患者にとって価値のある治療選択肢となる可能性があります。

最近の第 III 相試験では、ヨーロッパ人、オーストラリア人、北米人、日本人、アジア人の OAB の治療におけるミラベグロンの有効性と安全性が確認されました。 ミラベグロン 25mg と 50mg のどちらを OAB の第一選択薬として使用するかはまだ決定されていません。 ミラベグロン 25mg と 50mg の用量効果関係もまだ調査されていません。 したがって、治験責任医師は、OAB の症状を有する台湾人におけるミラベグロン 25mg と 50mg の有効性と安全性を評価するために、この市販後試験を実施しました。

材料および方法

研究タイトル：台湾の過活動膀胱症候群患者に対するβ3アドレナリン受容体作動薬ミラベグロンの治療効果と安全性

主な目的: 台湾の患者におけるミラベグロン 50 mg と 25 mg の有効性を評価する

副次的な目的: 台湾の患者におけるミラベグロン 50 mg と 25 mg の安全性と忍容性を評価する

その他の目的: ベースラインの人口統計を使用して、治療結果の潜在的な予測因子を調査すること (例: 併存症、年齢など）および尿力学研究の所見。

無作為化は、サイトごとに層別化されたコンピューター生成の無作為化スキーム（Cenduit GmbH、Allshwil、スイス）を使用して達成されます。各サイトでの治療グループへの割り当ては、研究コーディネーターとの対話型応答システムを介して達成されました。 調査訪問は、0 週目に行われました (訪問 1; 適格基準の確認)。 4、8、12 週目 (訪問 2、3、4)。

この研究は、各研究施設の治験審査委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言、優れた臨床実践、調和ガイドラインに関する国際会議、および適用されるすべての法律と規制に由来する倫理原則に従って実施されます。

有効性のエンドポイント:

主要評価項目：ベースラインから最終来院までに 24 時間あたりの切迫エピソードが 2 以上変化した患者の割合。

二次エンドポイント:

1. 二次的有効性エンドポイントは、ベースラインから最終来院までの OABSS スコアの変化、切迫感の強さに対する患者の認識 (PPIUS)、平均頻度エピソード数、尿失禁エピソード、切迫性失禁エピソード、および 24 時間あたりの夜間頻尿エピソード、および平均値です。排尿ごとの排尿量。 各有効性変数のベースラインから各試験訪問までの変化も測定されます。 追加の二次的エンドポイントは、膀胱状態に対する治療薬の患者の主観的満足度を評価するためのラダー状態の患者認識 (PPBC) におけるベースラインから最終来院までの変化です。 この試験では、紙の日記を使用します。
2. 有害事象 (AE) は、すべての来院時に評価されます。 安全性エンドポイントは、AE の発生率と重症度、およびベースラインから治療終了までのバイタル サイン (心拍数、収縮期および拡張期血圧) および臨床検査 (血液学、生化学、尿検査) の変化です。
3. ベースライン人口統計を使用して治療結果の予測因子を決定する (例: 併存疾患、年齢など）および尿力学研究の所見。

PPIUS (切迫感の強さに対する患者の知覚):

0. 緊急性はありません。膀胱を空にする必要はないと感じましたが、別の理由でそうしました。

1. 緊急性が低いため、必要なだけ排尿を延期することができ、おねしょを恐れることはありませんでした。
2. 中等度の緊急性で、私は自分自身を濡らすことを恐れずに、排尿を少しの間延期することができました.
3. 緊急性が高く、排尿を延期することもできましたが、おねしょをしないように急いでトイレに行かなければなりませんでした。
4. 切迫失禁、トイレにたどり着く前にお漏らし。

はしごの状態に対する患者の認識 (PPBC):

次の記述のうち、現時点でのあなたの膀胱の状態を最もよく表しているのはどれですか? 0: 膀胱の状態はまったく問題ありません。

1. 私の膀胱の状態は、いくつかの非常に小さな問題を引き起こします。
2. 私の膀胱の状態は、いくつかの小さな問題を引き起こします。
3. 私の膀胱の状態は、(いくつかの) 中等度の問題を引き起こします。
4. 私の膀胱の状態は、私に深刻な問題を引き起こします。
5. 私の膀胱の状態は、私に多くの深刻な問題を引き起こします。

安全性評価:

安全性評価には、有害事象（AE、慣らし期間の開始から追跡期間の終了までに観察されたすべての好ましくない徴候および症状）の報告が含まれていました。 この臨床研究では、OAB の症状の悪化は AE として定義されませんでした。

サンプルサイズ: 2 年以内に 574 人の患者 正当化: この研究のサンプルサイズは、12 週間の第 III 相研究 (178-CL-074) の結果に基づいています。 074 研究では、1.54 エピソードの最小重要差に対する切迫エピソードの減少に関するレスポンダー分析は、M25 グループで 47.1%、M50 グループで 57.7% でした。 この ISR では、主要な有効性エンドポイントは、24 時間あたりの切迫エピソードがベースラインから最終来院までに 2 以上変化した患者の割合です。 回答率は、M50 グループで 60%、M25 グループで 45% と想定されます。 第 1 群（ミラベグロン 25mg を 12 週間投与）に対する優位性を示すために必要な群あたりの患者数は、両側有意水準 5%、検出力 90% で 244 人となります。 治療期間中のドロップアウト率を 15% と仮定すると、1 グループあたり 287 人の被験者が無作為化のために登録されます。

予想された結果：

この研究の結果は、次のことを示しています。

1. ミラベグロン 25mg を 1 日 1 回 12 週間投与することは、OAB 患者（グループ 1）の治療において効果的かつ安全です。
2. ミラベグロン 50mg は、ミラベグロン 25mg を 4 週間投与しても治療効果が不十分な場合 (グループ 2)、OAB 症状の改善に有効です。
3. 治験責任医師は、ベースラインの人口統計学および尿力学的研究の結果に基づいて、ミラベグロン 25mg 単独でのレスポンダーからミラベグロン 50mg へのエスカレートの予測因子の検索を試みます。