Therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit der Mirabegron-Behandlung bei Patienten mit überaktivem Blasensyndrom in Taiwan

Das Syndrom der überaktiven Blase (OAB) ist definiert als das Symptomsyndrom mit Häufigkeit und Drang mit oder ohne Dranginkontinenz. OAB betrifft weltweit mehr als 400 Millionen Menschen und betrifft schätzungsweise etwa 16 % der erwachsenen Bevölkerung in Europa und den USA. In asiatischen Ländern wurde die Prävalenz von OAB mit 6 % bei Männern und Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren in China angegeben; 12,2 % der Männer und Frauen in Korea; 12,4 % der Männer und Frauen im Alter von ≥ 40 Jahren in Japan; und 21 bis 25 % der Frauen und 16,9 % der in Gemeinschaft lebenden Erwachsenen in Taiwan. Eine andere Studie berichtete, dass die Prävalenz von OAB bei erwachsenen Männern in 11 asiatischen Ländern (Indien, Indonesien, Malaysia, Pakistan, Philippinen, Singapur, Südkorea, Taiwan, China, Hongkong und Thailand) 29,9 % betrug.

Antimuskarinika sind die First-Line-Pharmakotherapie für OAB. Einige Patienten sprechen jedoch suboptimal auf Antimuskarinika an und bei einigen können Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit oder Verstopfung auftreten. Daher bricht ein hoher Anteil der Patienten die antimuskarinische Therapie ab, wobei weniger als 25 % die Behandlung nach 1 Jahr fortsetzen. Es besteht ein unerfüllter Bedarf an der Entwicklung neuer Medikamente für OAB ohne die störenden Nebenwirkungen von Antimuskarinika.

Von β3-adrenergen Rezeptoren ist bekannt, dass sie die Urinspeicherung in der Blase fördern, indem sie eine Detrusor-Relaxation in tierischen und menschlichen Blasen induzieren. Beim Menschen ist der β3-Adrenozeptor der vorherrschende β-Rezeptor-Subtyp in der Harnblase. β3-Adrenozeptor-Agonisten entspannen die glatte Muskulatur des Detrusors während der Blasenspeicherphase und erhöhen die Blasenkapazität ohne begleitende Änderungen des Miktionsdrucks, des Residualvolumens oder der Miktionskontraktion.

Mirabegron ist der erste β3-Adrenozeptor-Agonist, der für die Behandlung von OAB zugelassen wurde. Gepoolte Sicherheitsdaten weisen darauf hin, dass Mundtrockenheit, die Hauptursache für einen Behandlungsabbruch mit Antimuskarinika, bei Mirabegronc mit geringer Inzidenz auftritt. Daher kann Mirabegron eine wertvolle Behandlungsoption für Patienten mit OAB sein.

Jüngste Phase-III-Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirabegron bei der Behandlung von OAB bei Europäern, Australiern, Nordamerikanern, Japanern und Asiaten bestätigt. Ob Mirabegron 25 mg oder 50 mg als Erstlinientherapie bei OAB eingesetzt werden sollte, wurde noch nicht festgelegt. Die Dosis-Wirksamkeits-Beziehung zwischen 25 mg und 50 mg Mirabegron wurde ebenfalls noch nicht untersucht. Daher haben Forscher diese Post-Marketing-Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirabegron 25 mg und 50 mg bei taiwanesischen Menschen mit OAB-Symptomen zu bewerten.

Materialen und Methoden

Titel der Studie: Therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Mirabegron, einem β3-Adrenozeptor-Agonisten, für Patienten mit überaktivem Blasensyndrom in Taiwan

Primäres Ziel: Bewertung der Wirksamkeit von Mirabegron 50 mg gegenüber 25 mg bei taiwanesischen Patienten

Sekundäres Ziel: Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Mirabegron 50 mg gegenüber 25 mg bei taiwanesischen Patienten

Weiteres Ziel: Untersuchung potenzieller prädiktiver Faktoren des Behandlungsergebnisses anhand der demografischen Basislinie (z. Komorbidität, Alter etc.) und urodynamische Studienergebnisse.

Die Randomisierung erfolgt anhand eines computergenerierten Randomisierungsschemas (Cenduit GmbH, Allshwil, Schweiz) mit Schichtung nach Standort; Die Zuordnung zu den Behandlungsgruppen an jedem Standort erfolgte über ein interaktives Antwortsystem mit einem Studienkoordinator. Studienbesuche fanden in Woche 0 statt (Besuch 1; Bestätigung der Zulassungskriterien); Wochen 4, 8 und 12 (Besuche 2, 3 und 4).

Die Studie wird vom institutionellen Prüfungsausschuss jedes Studienzentrums genehmigt und in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen durchgeführt, die ihren Ursprung in der Deklaration von Helsinki, der Guten Klinischen Praxis, den Richtlinien der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung und allen geltenden Gesetzen und Vorschriften haben.

Endpunkte der Wirksamkeit:

Primäre(r) Endpunkt(e): Der Prozentsatz der Patienten mit einer Änderung der Dringlichkeitsepisoden pro 24 Stunden um 2 oder mehr vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch.

Sekundäre Endpunkte:

1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte sind die Veränderung des OABSS-Scores vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch, die Patientenwahrnehmung auf der Intensitätsskala der Dringlichkeit (PPIUS), die mittlere Anzahl von Episoden mit Häufigkeit, Harninkontinenzepisoden, Episoden von Dranginkontinenz und Nykturie pro 24 Stunden und der Mittelwert pro Miktion ausgeschiedenes Volumen. Die Veränderung von der Baseline bis zu jedem Studienbesuch in jeder Wirksamkeitsvariablen wird ebenfalls gemessen. Ein zusätzlicher sekundärer Endpunkt ist die Änderung der Patient Perception of the Ladder Condition (PPBC) vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch, um die subjektive Zufriedenheit der Patienten mit Behandlungsmedikamenten bei Blasenerkrankungen zu bewerten. In dieser Studie wird ein Papiertagebuch verwendet.
2. Unerwünschte Ereignisse (AEs) werden bei allen Besuchen beurteilt. Sicherheitsendpunkte sind Inzidenz und Schweregrad von UE sowie Veränderungen der Vitalparameter (Herzfrequenz, systolischer und diastolischer Blutdruck) und Labortests (Hämatologie, Biochemie und Urinanalyse) von der Baseline bis zum Ende der Behandlung.
3. Um die prädiktiven Faktoren des Behandlungsergebnisses anhand der demografischen Basislinie zu bestimmen (z. Komorbidität, Alter etc.) und urodynamische Studienergebnisse.

PPIUS (Patientenwahrnehmung der Intensität der Dringlichkeitsskala):

0. Keine Dringlichkeit, ich hatte kein Bedürfnis, meine Blase zu entleeren, tat es aber aus anderen Gründen.

1. Leichter Harndrang, ich konnte die Entleerung so lange wie nötig hinausschieben, ohne Angst zu haben, mich einzunässen.
2. Mäßige Dringlichkeit, ich konnte die Entleerung für eine kurze Zeit hinausschieben, ohne Angst zu haben, mich einzunässen.
3. Starke Dringlichkeit, ich konnte die Entleerung verschieben, musste aber auf die Toilette eilen, um mich nicht einzunässen.
4. Dranginkontinenz, ich leckte, bevor ich die Toilette erreichte.

Patientenwahrnehmung des Leiterzustands (PPBC):

Welche der folgenden Aussagen beschreibt Ihren Blasenzustand im Moment am besten? 0: Meine Blasenerkrankung macht mir überhaupt keine Probleme.

1. Meine Blasenerkrankung verursacht mir einige sehr kleine Probleme.
2. Meine Blasenerkrankung bereitet mir einige kleinere Probleme.
3. Meine Blasenerkrankung bereitet mir (einige) mittelschwere Probleme.
4. Meine Blasenerkrankung bereitet mir große Probleme.
5. Meine Blasenerkrankung verursacht mir viele ernsthafte Probleme.

Sicherheitsbewertung:

Die Sicherheitsbewertungen umfassten die Meldung unerwünschter Ereignisse (UEs, alle ungünstigen Anzeichen und Symptome, die vom Beginn der Einlaufphase bis zum Ende der Nachbeobachtungszeit beobachtet wurden). Eine Verschlechterung der Symptome von OAB wurde in dieser klinischen Studie nicht als UE definiert.

Stichprobengröße: 574 Patienten innerhalb von zwei Jahren Begründung: Die Stichprobengröße für diese Studie basierte auf Ergebnissen einer 12-wöchigen Phase-III-Studie (178-CL-074). In der Studie 074 betrug die Responder-Analyse zur Verringerung der Dringlichkeitsepisoden bei einem minimalen wichtigen Unterschied von 1,54 Episoden 47,1 % in der M25-Gruppe und 57,7 % in der M50-Gruppe. In diesem ISR ist der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Prozentsatz der Patienten mit einer Änderung der Dringlichkeitsepisoden pro 24 Stunden um 2 oder mehr vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch. Die Ansprechrate wird in der M50-Gruppe mit 60 % und in der M25-Gruppe mit 45 % angenommen. Die Anzahl der Patienten pro Gruppe, die zum Nachweis der Überlegenheit gegenüber der ersten Gruppe (Mirabegron 25 mg für 12 Wochen) erforderlich wäre, betrüge 244 bei einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % und einer Power von 90 %. Unter der Annahme einer Dropout-Rate von 15 % während des Behandlungszeitraums sollen 287 Probanden pro Gruppe für die Randomisierung aufgenommen werden.

Erwartete Ergebnisse:

Die Ergebnisse dieser Studie werden zeigen, dass:

1. Mirabegron 25 mg einmal täglich über 12 Wochen ist wirksam und sicher bei der Behandlung von Patienten mit OAB (Gruppe 1).
2. Mirabegron 50 mg ist wirksam bei der Verbesserung der OAB-Symptome, wenn die therapeutische Wirksamkeit der Dosis von 25 mg Mirabegron über 4 Wochen suboptimal ist (Gruppe 2).
3. Die Ermittler werden versuchen, auf der Grundlage der demografischen Basislinie und der Ergebnisse der urodynamischen Studie nach prädiktiven Faktoren für Ansprecher auf Mirabegron 25 mg allein zu suchen, die auf Mirabegron 50 mg eskalieren.